综述：阿尔茨海默病研究中心唐氏综合征核心研究：来自两个站点的经验

这篇综述系统总结了美国加州大学欧文分校（UCI）和堪萨斯大学医学中心（KU）两家阿尔茨海默病研究中心（ADRC）在唐氏综合征（DS）与阿尔茨海默病（AD）交叉领域的研究成果。文章重点探讨了DS作为最常见AD遗传病因的病理机制（Aβ斑块、神经原纤维缠结）、生物标志物（ATN框架、NfL）、创新研究方法（iPSC模型、线粒体生物标志物）及社区参与策略，为理解AD早期事件提供了独特模型，同时强调了将DS人群纳入ADRC网络对推动精准医学的重要性。

　　

1 背景

唐氏综合征（DS）作为最常见的阿尔茨海默病（AD）遗传病因，其21号染色体三倍体导致淀粉样前体蛋白（APP）基因过表达，使得几乎所有DS患者在40岁前出现AD神经病理改变。加州大学欧文分校（UCI）和堪萨斯大学医学中心（KU）的ADRC通过建立DS核心研究模块，系统追踪了从无症状期到痴呆全过程的生物标志物变化，填补了传统AD研究忽略DS人群的空白。

1.1 UCI ADRC经验

UCI团队25年来收集了100余例DS脑组织捐赠（尸检率73%），开发了首个纳入美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）的DS模块评估工具。其特色包括：

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  诱导多能干细胞（iPSC）计划：从28例外周血单核细胞（PBMC）成功构建3株细胞系，用于模拟AD病理

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  神经影像数据库：16例磁共振成像（MRI）和20例正电子发射断层扫描（PET）数据

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  西班牙语版评估工具：提升拉丁裔人群参与度

1.2 KU ADRC创新

KU团队聚焦生活方式干预：

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  线粒体生物标志物：通过流式细胞术检测PBMC线粒体膜电位、超氧化物等参数

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  远程运动干预：81例DS患者试验显示心肺功能提升29%

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  脑健康报告：以可视化形式向DS家庭反馈APOE ε4状态等结果

2 科学贡献

2.1 诊断突破

开发DS特异性认知评估工具（如DS-MSE），识别语言、执行功能等核心预测域。NACC数据显示58%的DS参与者认知正常，32%符合痴呆标准。

2.2 生物标志物

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  血浆神经丝轻链（NfL）与灰质体积损失显著相关

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  空间转录组学发现DS与散发性AD相似的神经炎症特征

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  罕见案例：1例72岁DS患者缺乏APP基因三倍体且无AD病理，验证基因剂量效应

3 挑战与机遇

3.1 现存障碍

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  评估工具受限：标准AD神经心理学测试对DS人群效度不足

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  参与壁垒：腰椎穿刺等侵入性操作接受度仅45%

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  种族差异：黑人DS患者平均死亡年龄（25岁）显著低于白人（50岁）

3.2 转化潜力

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  时间窗模型：DS患者Aβ沉积始于30-35岁，为干预提供20年窗口期

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  临床试验设计：两家中心正参与首项DS特异性抗淀粉样蛋白试验

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  社区实验室：雇佣DS患者作为研究团队成员，提升参与度

4 未来方向

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  扩大少数民族代表：当前队列中36%为 underrepresented群体

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  开发CRISPR治疗评估工具

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  建立全国性DS脑库联盟

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  研究百岁DS老人的保护性基因变异

两家ADRC通过整合临床数据、生物样本库和社区网络，构建了DSAD研究的黄金标准框架，其经验为ADRC纳入特殊人群提供了可复制的范本。