CLEC18A与硫酸化糖胺聚糖互作调控肾透明细胞癌进展的机制研究

（编辑推荐）本研究首次揭示C型凝集素家族新成员CLEC18A通过特异性结合硫酸化糖胺聚糖（GAGs），在肾透明细胞癌（ccRCC）中发挥抑癌作用。通过多组学分析证实CLEC18A在肾近端小管特异性表达，其高表达与患者生存率正相关（HR<1），小鼠模型显示Clec18a缺失可促进肿瘤生长（P<0.001），为ccRCC治疗提供了新靶点。

　　

CLEC18家族的系统进化与结构特征

研究团队通过全脊椎动物门谱系分析发现，CLEC18家族在人类中存在三个高度同源的旁系同源基因（CLEC18A/B/C），而小鼠仅保留Clec18a单拷贝。AlphaFold2结构预测显示其碳水化合物识别域（CRD）具有典型β-三叶草折叠，且表面残基保守性达80%以上。值得注意的是，人类CLEC18A的CRD区域呈现独特的正电荷富集特征，这与其结合带负电的硫酸化GAGs的生物学特性高度吻合。

组织特异性表达模式解析

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）重分析人类肾脏图谱数据，发现CLEC18A mRNA特异性富集于近端小管上皮细胞（表达量较其他肾单位高15倍），而小鼠脑部RNA原位杂交证实其仅在缰核区表达。这种严格的时空表达模式提示CLEC18A可能参与器官特异性生理调控。

配体识别机制的突破性发现

研究采用创新性CLEC18A-Fc融合蛋白筛选策略，结合表面等离子共振（SPR）技术，首次证实CLEC18A以纳摩尔级亲和力（K_D=10.6 nM）结合肝素硫酸盐。糖阵列实验进一步揭示其可识别29种硫酸化GAGs结构，包括4-O/6-O硫酸化软骨素，但对非硫酸化的透明质酸无结合活性。AlphaFold2 Multimer预测排除了与蛋白骨架直接互作的可能，确证CLEC18A通过CRD与GAG链的动态结合。

临床预后的显著相关性

TCGA数据库分析显示，在533例肾透明细胞癌（KIRC）患者中，CLEC18A高表达组5年生存率提升40%（P=0.002），而其在肾乳头状癌（KIRP）中则呈负相关。值得注意的是，CLEC18家族三成员在KIRC肿瘤组织中的表达量较癌旁组织上调2-5倍（FDR<0.05），这种癌种特异性调控模式暗示其可能参与ccRCC的独特病理进程。

体内外功能验证

通过CRISPR-Cas9构建Clec18a^-/-肾癌细胞系，发现基因敲除使小鼠皮下移植瘤体积增长3倍（P<0.001），且伴随Ly6G⁺中性粒细胞浸润增加。RNA测序揭示Clec18a缺失导致细胞外基质重塑基因（Col4a4、Angptl7）显著上调，同时免疫调节因子Havcr1和Il17rb下调。而在E0771乳腺癌模型中过表达Clec18a未显现抑癌效应，证实其功能具有组织特异性。

潜在治疗价值的探讨

该研究建立了CLEC18A-GAGs-ccRCC进展的调控轴，其独特之处在于：①不同于经典免疫相关C型凝集素（如DC-SIGN），CLEC18A通过基质重塑途径发挥作用；②首次发现硫酸化程度决定GAGs与CLEC18A的结合特异性；③为解释ccRCC中GAGs代谢异常提供新视角。这些发现为开发基于CLEC18A激动剂的靶向治疗策略奠定了理论基础。