帕金森病喉部周围神经系统α-突触核蛋白病变与吞咽言语障碍的关联机制研究

本研究针对帕金森病(PD)患者高发的吞咽、言语和嗓音(SSV)功能障碍，首次系统揭示了喉部周围神经系统(PNS)中磷酸化α-突触核蛋白(PAS)病理特征。通过分析20例PD患者和8例对照的喉部标本，发现PAS沉积广泛存在于喉返神经(RLN)、喉上神经(SLN)及其支配的肌肉(TA/PCA/CT)和黏膜(TVF/LSE/AEF)，并创新性提出外周神经系统病理总分(TPPS)评估体系。研究证实45%患者的SSV障碍严重程度与PNS病理相关性更强，为PD相关SSV障碍的发病机制提供了新见解。

　　

帕金森病(PD)患者常面临吞咽困难、言语不清等严重影响生活质量的症状，这些症状传统上被认为与中枢神经系统(CNS)的多巴胺能神经元退化有关。然而临床上观察到一个矛盾现象：虽然左旋多巴能显著改善肢体运动症状，但对吞咽、言语和嗓音(SSV)障碍的疗效有限，且症状严重程度与疾病整体进展并不完全同步。这些临床谜团暗示着可能存在传统理论未能解释的病理机制。

为解开这个谜题，Liancai Mu团队将研究目光投向了长期被忽视的周围神经系统(PNS)。喉部作为呼吸、发声和吞咽的关键器官，其神经支配的完整性对维持这些功能至关重要。研究人员推测，PD特征性的α-突触核蛋白病理可能不仅存在于大脑，同样会累及控制喉部功能的周围神经，这或许是解释SSV障碍独特临床表现的关键。

这项发表在《Dysphagia》的研究采用了多学科交叉方法。团队从美国亚利桑那州脑捐献项目获取了20例经临床和神经病理确诊的PD患者及8例对照的喉部标本。通过系统采样喉部三大神经(RLN、ESLN、ISLN)、三大肌肉(TA、PCA、CT)和三大黏膜区域(TVF、LSE、AEF)，运用磷酸化α-突触核蛋白(PAS)免疫组化、神经丝蛋白(NF)染色、神经细胞粘附分子(N-CAM)检测等技术，结合新开发的周围神经系统病理总分(TPPS)评估体系，全面分析了PD喉部PNS的病理特征。

【PAS病理广泛存在于喉部PNS】

研究发现所有PD患者的喉部标本均存在PAS阳性神经纤维，而对照组完全阴性。在运动神经方面，RLN和ESLN及其支配的TA、PCA、CT肌肉中均观察到PAS免疫反应性(PAS-ir)轴突沉积。感觉神经方面，ISLN及其支配的TVF、LSE和AEF黏膜区域同样呈现明显的PAS病理改变。这些发现首次证实PD的α-突触核蛋白病理确实延伸至喉部PNS。

【神经退变导致的肌肉改变】

通过肌肉组织学分析发现，PAS沉积引发了显著的神经退行性改变。最突出的特征是甲杓肌(TA)中出现纤维类型群组化、失神经支配和肌纤维萎缩，环杓后肌(PCA)和环甲肌(CT)也有类似但程度较轻的改变。N-CAM免疫荧光证实了这些肌肉中存在大量失神经支配的肌纤维，为临床观察到的声带弓形化(VFB)提供了病理学解释。

【创新性TPPS评估体系】

研究团队开发了总周围神经系统病理评分(TPPS)，通过量化运动神经(PAS评分)和感觉神经(PAS评分)的病变程度，将PNS病理分为0-3级。应用显示20例PD中8例(40%)为轻度(TPPS=1)，5例(25%)中度(TPPS=2)，7例(35%)重度(TPPS=3)。这种标准化评估为未来研究提供了重要工具。

【PNS与CNS病理的贡献差异】

通过相关性分析发现，45%患者的SSV障碍严重程度与TPPS的相关性强于中枢病理指标(总脑评分TBS和黑质色素神经元丢失SNPNL)。特别值得注意的是，部分患者虽有严重CNS病理(TBS>30)但SSV症状轻微(吞咽评分=1)且TPPS较低(=1)，反之亦有患者CNS病理中等但SSV症状严重(言语评分=4)伴高TPPS(=3)。这种分离现象强有力地支持PNS病理在SSV障碍中的独立作用。

【临床意义与机制阐释】

研究结果对理解PD相关SSV障碍的发病机制具有突破性意义：首先，喉部感觉神经(ISLN)的PAS病变可解释临床常见的喉部敏感性降低、吞咽反射减弱和咳嗽反射异常；其次，运动神经(RLN/ESLN)病变导致的TA肌萎缩直接证实了声带弓形化(VFB)的病理基础，阐明了PD患者声音嘶哑的成因；最重要的是，这些发现为解释为何SSV障碍对多巴胺能药物治疗反应不佳提供了科学依据——因为这些症状很可能主要由PNS而非CNS的α-突触核蛋白病变驱动。

这项研究开辟了PD研究的新视角，将传统以中枢为主的研究范式扩展到"脑-周围神经"交互作用的更广阔框架。未来针对喉部PNS的特异性治疗策略，如保护周围神经或靶向α-突触核蛋白病理的方法，可能为改善PD患者的SSV功能障碍提供新途径。此外，TPPS评估体系的建立为量化PD周围神经病变提供了重要工具，有助于推动相关领域的标准化研究。