综述：释放NK细胞用于肺癌癌症免疫治疗的生物学挑战与临床进展

这篇综述深入探讨了自然杀伤(NK)细胞在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的潜力与挑战。文章系统阐述了NK细胞的生物学特性、肿瘤微环境(TME)中的功能抑制机制，以及针对NKG2A、TIGIT等关键免疫检查点的治疗策略。作者特别强调了基于NK细胞的联合疗法（如CAR-NK、TriKEs）在克服当前免疫治疗耐药性方面的前景，并详细分析了骨转移(BoM)和脑转移(BrM)等特殊微环境中NK细胞的功能调控。

　　

NK细胞生物学特性

自然杀伤(NK)细胞作为先天免疫系统的关键效应细胞，通过直接细胞毒活性和免疫调节信号传导发挥抗肿瘤作用。在人类外周血中，NK细胞主要分为CD56^dimCD16⁺（高细胞毒性）和CD56^brightCD16^dim/-（高细胞因子分泌）两个功能亚群。近年研究发现第三类适应性NKG2C⁺NK细胞亚群，在多种肿瘤组织中存在且能被巨细胞病毒感染激活。

NK细胞功能受活化受体（如NKG2D、DNAM1、NKp30/44/46）和抑制受体（如NKG2A、KIR）的平衡调控。其中NKG2D受体可识别肿瘤细胞应激表达的MICA/B和ULBP等配体，而NKG2A通过与HLA-E结合传递抑制信号。值得注意的是，约50%外周血NK细胞和部分CD8⁺T细胞表达NKG2A，其在多种实体瘤（如肺癌、乳腺癌）中表达上调。

NK细胞在抗肿瘤免疫中的功能失调

临床数据显示肿瘤浸润NK细胞与多种癌症（包括NSCLC）的预后改善相关。七基因NK特征可预测肺腺癌免疫治疗反应，FLT3高表达与NK/DC浸润增加和生存期延长显著相关。然而，肿瘤微环境通过多重机制抑制NK功能：

1. 1.

   受体表达改变：肺癌组织NK细胞显示CD16、NKG2D等活化受体下调，NKG2A等抑制受体上调

2. 2.

   可溶性因子作用：TGF-β抑制NKG2D表达；缺氧通过HIF1α抑制IL-18信号

3. 3.

   配体脱落：IDO1过表达促进ADAM10介导的NKG2D配体脱落

4. 4.

   免疫检查点：TIM-3、TIGIT、LAG3等抑制性分子表达增加

骨转移微环境中的NK细胞

约35-60%NSCLC患者会发生骨转移(BoM)，其免疫微环境特征包括：

• •

  破骨细胞分泌IL-12/15激活NK细胞

• •

  RANK/RANKL轴抑制NK抗肿瘤活性

• •

  缺氧导致NK受体下调

• •

  远端骨髓NK细胞富集但肿瘤区NK缺失

临床前研究显示，CX3CL1过表达的Lewis肺癌可增加NK浸润并抑制骨转移生长。Denosumab（RANKL抑制剂）不仅能预防骨相关事件，还可部分恢复NK细胞功能。

脑转移的免疫抑制微环境

40%晚期NSCLC发生脑转移(BrM)，其特殊微环境表现为：

• •

  TGF-β和ECM蛋白富集抑制NK细胞毒性

• •

  MHC-I下调使肿瘤逃避T细胞但未能激活NK

• •

  IDO1过表达通过ADAM10促进NKG2D配体脱落

• •

  肿瘤相关中性粒细胞抑制NKp46表达

NK细胞靶向治疗策略

1. 1.

   免疫检查点抑制剂：

   • •

     Monalizumab（抗NKG2A）联合Durvalumab在NSCLC临床试验中显示协同效应

   • •

     COAST试验显示Durvalumab+Oleclumab（抗CD73）可提高III期NSCLC无进展生存

2. 2.

   细胞因子疗法：

   • •

     IL-15超激动剂ALT-803可使NK细胞数量倍增

   • •

     在SWOG S1800D试验中与Pembrolizumab联用显示亚组获益

3. 3.

   细胞治疗：

   • •

     自体NK联合Sintilimab治疗晚期NSCLC的中位PFS达11.6个月

   • •

     异体NK细胞治疗在PD-L1阳性NSCLC中ORR达36.4%

   • •

     CAR-NK技术（如CD19-CAR/IL-15）在血液肿瘤中显示良好安全性

4. 4.

   双/多特异性抗体：

   • •

     AFM24（EGFR-CD16 BiKE）在实体瘤中显示临床活性

   • •

     TriKEs（CD16-IL15-肿瘤抗原）可增强NK增殖和杀伤

挑战与展望

当前NK细胞治疗面临的主要障碍包括：

• •

  肿瘤微环境的强免疫抑制

• •

  NK细胞体内持久性不足

• •

  异体NK细胞的扩增限制

• •

  实体瘤靶向效率低

未来方向应聚焦：

1. 1.

   微环境特异性联合策略（如TGF-β抑制剂）

2. 2.

   基因工程改造（如TGFBR2突变体）

3. 3.

   新型衔接器设计（如ANKET平台）

4. 4.

   生物标志物指导的精准治疗

该领域的发展将为克服当前免疫治疗耐药性提供新思路，特别是针对EGFR/ALK突变型NSCLC和转移性病灶的治疗。