综述：非小细胞肺癌免疫治疗耐药机制及治疗策略

这篇综述系统阐述了非小细胞肺癌(NSCLC)中免疫检查点抑制剂(ICIs)的耐药机制，涵盖肿瘤内在(如抗原丢失、cGAS-STING通路失调)和外在因素(如免疫抑制性微环境、CD8+T细胞耗竭)。作者提出多靶点联合治疗策略，包括表观遗传调节剂(HDAC/BET抑制剂)、抗体偶联药物(ADCs)和双特异性抗体(bsAbs)等突破性方案，为克服耐药性提供新思路。

　　

背景

作为占肺癌85%的主要亚型，非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗已从传统放化疗转向免疫检查点抑制剂(ICIs)。尽管PD-1/PD-L1阻断剂显著改善了部分患者生存，但超过70%病例会出现原发性或获得性耐药。这种耐药性与肿瘤异质性密切相关——肺鳞癌(LUSC)中TP53突变导致PD-L1高表达(20.84%)，而肺腺癌(LUAD)中EGFR/KRAS突变则伴随免疫耐受微环境。

耐药机制

肿瘤内在机制

• 抗原缺失：免疫编辑导致高免疫原性新抗原丢失，表观沉默(如H3K27me3修饰)进一步削弱抗原呈递。

• MHC-I缺陷：β₂-微球蛋白突变或NLRC5转录失调使肿瘤细胞"隐形"。

• cGAS-STING通路失调：糖代谢重编程通过NSUN2-TREX2轴抑制胞质dsDNA积累，减少CD8⁺T/NK细胞浸润。

肿瘤外在机制

• 免疫抑制性TME：乳酸/PGE₂等代谢物驱动Tregs扩增，MDSCs通过精氨酸酶-1耗竭微环境营养。

• CD8⁺T细胞耗竭：持续抗原刺激引发PD-1⁺TIM-3⁺终末耗竭表型。

• 微生物组干扰：抗生素破坏肠道菌群(如Akkermansia muciniphila)会降低PD-1疗效，而肺内链球菌富集则激活Th17促炎通路。

突破策略

联合治疗

• 放化疗协同：DNA损伤剂诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，与STING激动剂联用可激活树突细胞(DCs)。

• 抗血管生成：阿帕替尼联合信迪利单抗使PD-L1阳性患者中位无进展生存期(PFS)达15个月。

表观遗传干预

HDAC抑制剂上调MHC-I表达，DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)通过内源性逆转录病毒激活干扰素信号，三重表观组合(HDACi+BETi+PD-1)在动物模型中实现肿瘤完全消退。

新型制剂

• 抗体偶联药物：Trastuzumab deruxtecan通过"旁观者效应"杀伤邻近肿瘤细胞，同时促进DC成熟。

• 双特异性抗体：AK112(PD-1×VEGF)同时阻断免疫检查点和血管生成信号，临床显示显著抗肿瘤活性。

生物标志物

液体活检中ctDNA清除率可预测病理完全缓解(pCR)，而外泌体PD-L1(exoPD-L1)水平与不良预后相关。空间转录组学揭示B细胞激活特征与ICI响应正相关。

未来展望

克服耐药需系统整合单细胞多组学、微生物组调控和动态免疫监测。目前已有37项临床试验探索表观药物与ICI联用，其中ZEN-3694等BRD4抑制剂联合PD-1的试验初步显示良好耐受性。通过精准识别耐药亚群并设计时序性联合方案，有望实现NSCLC免疫治疗的长期获益。