肥大细胞表型异质性对致病性鼠伤寒沙门氏菌互作的影响机制研究

这篇综述揭示了肥大细胞(MC)表型异质性如何通过差异表达Toll样受体(TLR)和颗粒特征，调控其对鼠伤寒沙门氏菌(S.Tm)感染的响应。研究发现，结缔组织型肥大细胞(CT-MC)通过TLR4/TLR2感知胞外细菌，而黏膜型肥大细胞(M-MC)因TLR低表达仅响应侵袭菌；同时，核心蛋白聚糖(SG)维持的颗粒结构能限制细菌胞内定植，但该过程与细胞因子分泌解耦。研究为理解不同MC亚群在抗感染免疫中的分工提供了新视角。

　　

肥大细胞表型异质性对病原菌互作的影响

ABSTRACT

肥大细胞(MC)作为定居屏障组织的粒细胞，通过表型异质性展现对病原体的差异化响应。最新研究发现，MC能区分胞外与侵袭性革兰阴性菌，通过两步激活机制整合Toll样受体(TLR)信号和III型分泌系统(TTSS)效应蛋白触发的信号。然而不同MC亚群如何影响微生物互作仍不清楚。

Murine Connective-Tissue- and Mucosal Mast Cells Respond Distinctly to Salmonella Typhimurium

研究团队建立了三种小鼠骨髓源肥大细胞(BMMC)模型：IL-3维持的常规BMMC、结缔组织样(CT-BMMC)和黏膜样(M-BMMC)。通过转录组和蛋白分析证实，M-BMMC高表达Mcpt1/2蛋白酶且颗粒密度显著增高，而CT-BMMC则高表达Mcpt5和Mrgprb2。感染实验显示，CT-BMMC通过功能性TLR4/2对胞外S.Tm产生中等强度IL-6响应，而M-BMMC因TLR表达缺失仅对侵袭性S.Tm^wt产生微弱反应。透射电镜(TEM)观察到S.Tm定植的囊泡与MC颗粒发生膜融合现象。

Impact of Mast Cell Granules on the Salmonella Typhimurium Intracellular Niche and Cytokine Response

通过比较野生型、缺失四种主要蛋白酶(4KO)和缺失核心蛋白聚糖(SG^?/?)的BMMC发现：SG^?/?细胞中S.Tm胞质逃逸率增加4倍，且感染相关细胞死亡升高，但IL-6分泌水平不变。在超微结构层面，SG^?/?细胞的颗粒电子密度降低，而4KO细胞颗粒形态正常，表明SG通过维持颗粒完整性而非蛋白酶含量来限制细菌胞内扩散。

Serglycin-Deficient Mucosal Mast Cells Fail to Control Salmonella Typhimurium, but Yield Normal Cytokine Levels

在颗粒更丰富的M-BMMC中，SG缺失导致S.Tm囊泡定植率提升2倍，胞质菌增加4倍。值得注意的是，尽管SG^?/? M-BMMC的细菌负荷显著增加，其IL-6分泌曲线与野生型完全重叠，证实MC的细胞因子应答与S.Tm胞内生命周期事件解耦。

Human LUVA Cells Respond to Salmonella Typhimurium by Combining TLR2/6 and TTSS-1-Driven Signals

人源LUVA MCs的转录组分析显示，侵袭性S.Tm^wt诱导7686个差异基因，而非侵袭株S.Tm^?invG仅引起1817个基因变化。功能实验证实LUVA细胞通过TLR2/6（而非TLR4）识别胞外细菌，形成"TLR2/6+TTSS-1"的物种特异性两步激活变体。

Discussion

该研究首次系统阐释了MC亚群异质性如何通过TLR表达谱和颗粒特征差异，塑造其对S.Tm的差异化响应模式：CT-MC作为"哨兵细胞"通过TLR4/2广泛监测病原体；而颗粒丰富的M-MC则充当"防御细胞"，通过SG依赖机制限制细菌胞内扩散。这种功能分工为理解黏膜-结缔组织MC在感染微环境中的协同防御提供了新范式。研究还揭示MC的病原识别（TLR）与危险感知（TTSS-1）信号整合具有进化保守性，但具体TLR成员存在物种差异，为靶向MC的免疫干预策略设计提供了重要依据。