综述：ARL3和GSF介导的脂化货物在初级纤毛中的空间调控

这篇综述深入探讨了脂化蛋白在初级纤毛信号传导中的关键作用，重点解析了ARL3（ADP核糖基化因子样GTP酶3）及其调控因子如何通过GDI样溶解因子（GSF）实现脂化货物的选择性释放。文章系统总结了ARL13B（GEF）、BART（共激活因子）和RP2（GAP）形成的空间梯度调控机制，并揭示了该通路缺陷与纤毛病（如Joubert综合征）的关联。

　　

脂化蛋白运输的生物学挑战

脂化修饰蛋白（如异戊二烯化或豆蔻酰化蛋白）是纤毛结构和信号传导的核心组分，但其疏水性修饰阻碍了胞质运输。GDI样溶解因子（GSF）家族成员PDE6D和UNC119A/B通过结合脂质基团形成可溶性复合物，但如何实现空间特异性释放仍是未解之谜。

ARL2与ARL3的结构功能分化

ARL3与ARL2共享52%序列同源性，但功能显著分化。ARL3特异性定位于纤毛，其突变导致视网膜变性和Joubert综合征；而ARL2调控微管动力学和线粒体功能，被排除在纤毛外。结构研究表明，两者虽保留ARF家族典型的N端两性螺旋，但均无豆蔻酰化修饰，其膜结合机制独树一帜。

GSF-货物相互作用的精密调控

GSF通过免疫球蛋白样β-折叠结构识别脂化修饰，结合亲和力跨越400倍差异。高亲和力货物（如INPP5E、GNAT1）多靶向纤毛或免疫突触，而低亲和力货物（如RAS、SRC激酶）倾向非纤毛定位。关键发现是：将RHEB的C端残基替换为INPP5E序列后，其纤毛定位显著增强，证实亲和力决定运输特异性。

ARL3·GTP的变构释放机制

ARL3·GTP通过两种独特机制促进货物释放：对PDE6D诱导其疏水口袋闭合，而对UNC119则触发口袋开放。动力学数据显示，ARL3·GTP使INPP5E从PDE6D的解离速率提升10⁴倍，GNAT1从UNC119A释放加速8,000倍。其N端螺旋的构象变化（不同于经典ARF蛋白的膜暴露）是释放活性的关键开关。

空间梯度的建立与调控

纤毛膜定位的ARL13B作为GEF，与共激活因子BART协同生成纤毛内ARL3·GTP富集区；而纤毛基部的RP2（GAP）通过90,000倍的GTP水解活性建立外围失活区。这种"内激活-外失活"的时空梯度确保高亲和力货物仅在纤毛内释放。临床证据显示，ARL13B-ARL3轴破坏直接导致INPP5E等纤毛蛋白错误定位。

未解之谜与未来方向

RPGR是否兼具货物与支架蛋白双重功能？ARL13B是否持续GTP结合？低亲和力货物是否依赖ARL2主动释放？这些问题的解答将深化对纤毛运输分子逻辑的理解，并为相关疾病的治疗提供新靶点。