综述：TREM2与疼痛发展：老分子，新靶点

这篇综述系统阐述了髓系细胞触发受体2（TREM2）在神经病理性疼痛（NP）、化疗诱导周围神经病变（CIPN）、炎症性疼痛和偏头痛中的调控作用，揭示了其通过调节小胶质细胞表型转换、神经免疫信号串扰及代谢重编程参与疼痛发生发展的分子机制，为靶向TREM2的新型镇痛药物研发提供了理论依据。

　　

TREM2与疼痛发展的分子机制

引言

疼痛作为第五大生命体征，其慢性化过程涉及神经可塑性重塑和神经免疫调控失衡。髓系细胞触发受体2（TREM2）作为小胶质细胞的关键免疫调节受体，通过DAP12/SYK通路动态平衡促炎与抗炎信号，成为疼痛研究的新焦点。

TREM2的结构与功能

TREM2属于免疫球蛋白超家族，其胞外IgV结构域识别磷脂类配体，跨膜区与衔接蛋白DAP12耦联。激活后的TREM2通过PI3K/AKT和SYK通路调控小胶质细胞的吞噬功能与代谢重编程。值得注意的是，阿尔茨海默病相关突变R47H会损害配体结合能力，而Nasu-Hakola病相关突变Y38C则破坏DAP12信号转导。

TREM2在疼痛亚型中的作用

神经病理性疼痛（NP）

脊髓损伤模型中，TREM2/DAP12信号轴驱动小胶质细胞释放IL-1β、TNF-α等促炎因子，促进中枢敏化。白藜芦醇通过抑制TREM2-自噬轴减轻SNI大鼠的机械性异常性疼痛。

化疗诱导周围神经病变（CIPN）

顺铂通过上调脊髓TREM2/DAP12信号引起小胶质细胞持续活化，GRK2过表达可逆转该过程。靶向TREM2的中和抗体能显著改善机械性痛觉超敏。

炎症性疼痛

在DSS诱导的结肠炎模型中，TREM2在缓解期通过PI3K/AKT通路促进小胶质细胞向M2型极化，抑制NLRP3炎症小体激活，表现出与NP模型相反的保护作用。

偏头痛

硝酸甘油诱导的慢性偏头痛模型中，TREM2-SYK通路激活NLRP3炎症小体，二甲双胍通过抑制该通路减轻三叉神经尾核（TNC）的神经元超兴奋性。

其他疼痛

骨折术后疼痛中CCL21依赖的TREM2/DAP12信号被青蒿琥酯抑制；骨癌疼痛（BCP）合并抑郁与海马MHC-I/TREM2轴相关。

挑战与展望

当前TREM2靶向药物研发面临双重调控复杂性：在NP中需抑制其促炎作用，而在炎症性疼痛中需增强其抗炎功能。未来需结合微环境特异性调控策略，开发与CGRP抗体或NGF抑制剂等的联合治疗方案。AL-002（AD治疗药物）和PY-314（实体瘤药物）的临床试验为TREM2镇痛剂研发提供了重要参考。