二氢苹婆酸通过激活肝脏PPARα靶基因表达调控小鼠脂质代谢的机制研究

这篇研究揭示了棉籽油(CSO)中特有的环丙烷脂肪酸二氢苹婆酸(DHSA)通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)及其下游靶基因ACOX1、CPT1A等，显著增强脂肪酸氧化(FAO)通路，同时抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)活性，从而改善肝脏脂质堆积。研究采用等热量配对饮食设计，结合PPARα敲除(KO)模型和线粒体呼吸测定，证实DHSA依赖PPARα通路提升能量消耗(EE)，为代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)的膳食干预提供了新思路。

　　

代谢调控新机制：DHSA通过PPARα通路重塑肝脏能量代谢

摘要

棉籽油(CSO)独特的脂肪酸组成——含0.3%二氢苹婆酸(DHSA)和53%亚油酸(18:2n6)，在动物和人体研究中均显示出显著的降脂效应。本研究通过等热量配对饮食设计，首次阐明DHSA作为CSO的活性成分，通过特异性激活PPARα转录网络，协调脂肪酸氧化与脂质合成的动态平衡，为代谢性疾病干预提供了分子靶点。

饮食设计与表型验证

研究团队精心设计了三组等热量饮食：CSO组(含DHSA+亚油酸)、改性红花油(SFO)组(仅含亚油酸)和橄榄油(OO)组。6周干预后，CSO组小鼠虽摄入高脂饮食，却未出现SFO组典型的肝脏甘油三酯(TG)升高现象(CSO vs SFO：+6.7 mg/g蛋白，P=0.004)。气相色谱-质谱(GC-MS)证实CSO组肝脏16:1n7/16:0去饱和指数显著降低0.04(P<0.001)，提示DHSA有效抑制了SCD1的脱饱和活性。

转录组学突破

RNA测序揭示CSO组独有的45个差异表达基因(DEG)，其中18个上调基因富集于β-氧化通路(如ACOX1上调5.1倍)。值得注意的是，PPARα mRNA表达增加1.6倍(P=0.028)，其靶基因CPT1A和UCP2分别上调2.1倍和2.6倍。Western blot进一步验证蛋白水平变化，而SFO组未能激活该通路，证明DHSA是PPARα激活的关键触发因子。

基因敲除验证

在PPARα KO小鼠中，CSO的降脂效应完全消失：KO小鼠肝脏TG比WT对照组高2倍(32.5 vs 16.3 mg/g蛋白，P<0.001)，NEFA升高6倍(1.8 vs 0.3 μM/mg蛋白)。这一遗传学证据确证PPARα是DHSA发挥作用的必要介质。

线粒体呼吸重编程

体外实验显示，25 μM DHSA处理的HepG2细胞在添加ADP后，氧消耗速率(OCR)显著提升38%(P=0.038)，表明DHSA直接增强线粒体利用棕榈酰肉碱(PalC)的能力。代谢笼实验证实CSO组呼吸商(RER)低至0.8，能量消耗(EE)较SFO组提升15%(P<0.0001)，这种"代谢灵活性"与PPARα诱导的脂肪酸分流机制高度吻合。

临床转化意义

该研究首次阐明：

1. 1.

   DHSA通过"双管齐下"机制——抑制SCD1活性(降低16:1n7/16:0指数0.01)和激活PPARα/ACOX1轴(上调5.1倍)协同改善脂代谢

2. 2.

   PPARα-KO模型证明该通路不可或缺

3. 3.

   能量代谢重编程表现为RER降低和EE提升，与线粒体呼吸数据相互印证

这些发现为开发基于DHSA的MASLD干预策略提供了理论依据，未来研究可聚焦DHSA纯品制备与临床转化，探索其与现有药物(如PPARα激动剂贝特类)的协同效应。

图形摘要要点

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  PPARα靶基因激活(ACOX1/CPT1A)

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  SCD1活性抑制(16:0→16:1n7受阻)

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  能量消耗提升(EE↑+RER↓)

该研究不仅解析了传统食用油CSO的降脂分子机制，更为代谢性疾病的精准营养干预开辟了新途径。