心肌被动力学特性的理论解析：基于肌联蛋白（titin）结构域展开的幂律应力松弛与钙依赖性机制

这篇研究通过构建理论模型，首次系统阐释了心肌小梁被动应力衰减的幂律动力学特征，揭示了肌联蛋白（titin）串联结构域（Ig/N2B）应力依赖性展开的分子机制。研究发现钙离子（Ca2+）通过三重途径调控被动力学：增强PEVK段-肌动蛋白（actin）结合、提高近端元件刚度、稳定折叠构象。该模型为理解舒张功能障碍和心肌病提供了新视角。

　　

心肌被动力学特性的理论突破

摘要核心发现

研究团队通过创新性理论模型，成功解释了小鼠心肌小梁被动应力衰减的幂律动力学现象。该模型首次整合了两个平行力学过程：弹性元件和粘弹性元件，后者模拟了肌联蛋白（titin）分子中串联结构域的应力/应变介导展开过程。值得注意的是，实验数据揭示心肌应力松弛遵循时间尺度无关的幂律衰减（Θ ～ t^-0.20），且这种非线性应力-应变关系具有显著的钙离子（Ca²⁺）依赖性。

肌联蛋白的结构与功能机制

作为连接Z盘与肌球蛋白粗丝的巨型弹簧蛋白，肌联蛋白的机械特性由独特的Ig样和纤连蛋白（Fn）重复结构域构成。单分子原子力显微镜显示，拉伸时这些结构域会顺序展开，产生非单调的力-延伸关系。在约2.1μm的肌节长度下，肌联蛋白贡献了绝大部分被动张力，是决定心脏舒张期充盈压力-容积关系的关键分子基础。

钙离子调控的三重机制

研究发现Ca²⁺通过三个协同途径增强被动张力：

1. 1.

   PEVK段与肌动蛋白的钙依赖性结合

2. 2.

   近端元件（Ig/N2B结构域）的刚性增强

3. 3.

   串联结构域折叠构象的稳定化

   实验数据显示，从pCa=6到pCa=4.51，峰值应力从25kPa显著提升至45kPa，展现出极高的钙敏感性。特别值得注意的是，即使使用对硝基blebbistatin和mavacamten完全抑制横桥收缩后，这种钙依赖性依然存在。

模型构建与验证

研究团队建立了包含10个可展开结构元的离散化模型，将肌联蛋白分为PEVK近端和远端两个功能域。近端域采用串联弹簧模型，其展开速率遵循应变依赖性幂律关系（U_n→n+1 = α_U?^n_U）。通过全局优化算法，模型成功复现了从0.1s到100s不同拉伸速率下的应力响应，以及跨五个数量级时间尺度的幂律衰减行为。

临床应用与展望

该研究为多种肌病提供了分子机制解释：

• •

  限制型心肌病（如N2B结构域突变）

• •

  扩张型心肌病（PEVK段异常）

• •

  肌营养不良症（结构域折叠缺陷）

  模型预测的幂律衰减特性（β=0.24）与人类心肌数据（β=0.184）高度吻合，为临床评估心肌僵硬度提供了量化工具。未来通过引入结构域重折叠动力学，可进一步模拟心肌的预适应现象。

技术局限与发展方向

当前模型尚存在三个主要限制：

1. 1.

   仅考虑近端结构域展开，未区分Ig/Fn/N2B的特异性

2. 2.

   缺乏重折叠过程的动力学描述

3. 3.

   实验温度（21°C）与生理条件的差异

   研究者指出，约40%的粘弹性响应可能源于非肌原纤维结构（如微管网络），但钙依赖性成分完全来自肌节内部机制。