综述：多微生物生物膜：跨界相互作用、耐药性与治疗策略

这篇综述系统阐述了多微生物生物膜（Polymicrobial Biofilms）的耐药机制、跨界（Interkingdom）互作及新兴治疗策略，涵盖酶解基质、纳米传感器（SERS/QDs）、基因编辑（CRISPRi）和人工智能（AI/ML）等前沿技术，为临床抗生物膜治疗提供新思路。

　　

多微生物生物膜的复杂性与临床挑战

多微生物生物膜是由细菌、真菌等不同微生物通过自分泌胞外聚合物（EPS）形成的结构化群落。相比单物种生物膜，其耐药性增强10倍以上，导致80%的慢性伤口感染难以根治。这类生物膜在导管、人工关节等医疗器械表面和人体黏膜部位（如口腔、呼吸道）广泛存在，引发囊性纤维化（CF）、龋齿等疾病。

跨界相互作用的协同与拮抗

细菌-细菌互作中，P. aeruginosa通过分泌2-庚基-4-羟基喹啉-N-氧化物（HQNO）抑制S. aureus的电子传递链，使其进入代谢休眠状态以逃避抗生素杀伤。真菌-细菌互作更为复杂：C. albicans的菌丝表面蛋白Als3与S. gordonii的SspB黏附素结合，促进口腔生物膜形成；而Malassezia真菌的胞外囊泡却能抑制S. aureus生物膜。真菌-真菌互作中，C. glabrata通过附着于C. albicans菌丝，共享β-1,3-葡聚糖基质，使混合生物膜对唑类和棘白菌素的耐药性显著增强。

耐药机制的三大屏障

1. 1.

   基因水平转移（HGT）：生物膜高密度环境促进接合转移，如NDM-1耐药基因在E. coli与A. baumannii间的传播；

2. 2.

   代谢互养：M. catarrhalis产生的β-内酰胺酶降解抗生素，保护共存的H. influenzae（"旁观者保护"效应）；

3. 3.

   基质屏障：C. albicans分泌的胞外DNA和β-葡聚糖可吸附万古霉素，庇护嵌入的S. aureus。

纳米诊断技术的突破

表面增强拉曼散射（SERS）银纳米颗粒可区分S. aureus与P. aeruginosa的生物膜特征峰；量子点（QDs）标记技术通过结合C. albicans的β-葡聚糖与S. aureus的金黄色素实现双色荧光示踪。纳米孔测序技术可直接检测临床样本中不可培养的VBNC（存活非可培养）状态菌株。

创新治疗策略

物理干预：低温等离子体（CAP）产生的活性氧（ROS）可穿透E. coli/MRSA混合生物膜；

生物制剂：噬菌体?SAFA与抗生素联用对S. aureus/P. aeruginosa生物膜的清除率达90%；

纳米递送：壳聚糖包裹的脂质体携带月桂酸/肉豆蔻酸，靶向破坏C. albicans-S. aureus生物膜基质；

基因编辑：CRISPRi沉默luxS基因可阻断AI-2群体感应信号传导。

未来方向

多组学整合揭示A. fumigatus-P. aeruginosa在CF患者肺部的代谢互作网络；AI模型预测生物膜特异性标志物，如基于阻抗图谱开发床边诊断传感器。通过工程化益生菌递送CRISPR组件，或可实现生物膜的精准编辑。

（注：全文严格依据原文缩编，未添加非文献数据）