SGLT2抑制剂与高血糖对1型糖尿病患者血浆氨基酸代谢的重编程作用及其临床意义

这篇研究通过ATIRMA试验揭示了SGLT2抑制剂恩格列净（empagliflozin）在1型糖尿病（T1D）患者中调控血浆氨基酸代谢的关键作用。研究发现急性高血糖可激活10条代谢通路（如半胱氨酸/蛋氨酸代谢、支链氨基酸合成等），而恩格列净治疗能显著逆转高血糖诱导的氮代谢紊乱，并促进能量效率优化。该研究为SGLT2抑制剂通过诱导"伪禁食状态"改善T1D患者代谢健康提供了新证据。

　　

1 引言

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在1型糖尿病（T1D）中的心血管获益已得到DEPICT等临床试验验证，但其对氨基酸代谢的影响尚不明确。研究假设SGLT2抑制可能通过模拟禁食状态，促使代谢底物从葡萄糖转向氨基酸和酮体利用。T1D特有的氨基酸代谢紊乱与胰岛素抵抗、蛋白质周转异常密切相关，而SGLT2抑制剂可能通过调节线粒体能量代谢发挥器官保护作用。

2 材料与方法

ATIRMA试验纳入40例年轻T1D患者（27例高滤过，13例正常滤过），采用单臂设计评估8周恩格列净（25 mg/天）治疗前后血浆代谢物变化。通过液相色谱-质谱（LC-MS）定量35种代谢物，MetaboAnalyst 6.0进行通路富集分析。采用血糖钳夹技术（4-6 mmol/L正常血糖 vs 9-11 mmol/L高血糖）评估急性代谢效应。

3 结果

3.1 基线特征

队列平均年龄24.3±5.1岁，糖尿病病程17.1±7.1年，eGFR分层显示高滤过组（≥135 mL/min/1.73m²）占67.5%。

3.2 急性高血糖效应

高血糖显著降低6种氨基酸：蛋氨酸（-0.20, p=0.004）、丝氨酸（-0.14）、苏氨酸（-0.15）等。通路分析显示10条代谢通路激活，包括支链氨基酸合成（+0.31±0.10, p=0.002）和氮代谢（+0.11±0.03, p=0.003），而牛磺酸代谢通路被抑制。

3.3 SGLT2抑制效应

恩格列净在正常血糖状态下：

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  升高单甲基精氨酸（+0.40, p=0.004）

• •

  降低腺嘌呤（-0.43, p=0.04）

• •

  增强半胱氨酸/蛋氨酸代谢（+0.31±0.13, p=0.02）

高血糖状态下则显著降低氮代谢（-0.07±0.04, p=0.04）。值得注意的是，腺嘌呤水平呈现显著的"治疗×血糖状态"交互作用（p=0.0127）。

4 讨论

研究发现支链氨基酸（BCAA）代谢异常与T1D高血糖状态密切相关，而恩格列净通过调节蛋氨酸循环和腺嘌呤代谢可能影响mTOR通路。腺嘌呤的差异性调控（血浆降低13% vs 尿液降低36%）提示肾脏转运机制参与。虽然短期治疗显示代谢改善，但样本量小（n=40）和缺乏对照组限制了结论外推。

5 展望

该研究首次揭示SGLT2抑制剂在T1D中通过"代谢开关"机制重塑氨基酸代谢网络，为理解其器官保护作用提供了新视角。未来需通过同位素示踪技术验证代谢通量，并探索腺嘌呤-mTOR轴在糖尿病肾病中的作用机制。