SEPT3基因敲除小鼠行为表型分析揭示神经元特异性septin在社交与记忆中的情境依赖性调控

为解决神经元特异性septin家族成员SEPT3在行为调控中的功能未知问题，研究人员通过标准化行为测试组合系统评估了Sept3-/-小鼠的表型。研究发现SEPT3缺失导致新颖环境中社交接触增加、近期情境恐惧记忆受损及空间工作记忆缺陷，但远程记忆保留，揭示了SEPT3在记忆巩固阶段和情境依赖性行为中的特异性作用，为理解细胞骨架成分的神经功能提供了新视角。

　　

在神经科学领域，细胞骨架不仅为神经元提供结构支持，更参与突触可塑性等动态过程。作为继微丝、微管和中间纤维后的"第四类细胞骨架"，septin家族蛋白通过GTP结合特性形成异源寡聚体复合物，但其神经元特异性成员的功能机制仍存在大量空白。SEPT3/G-septin作为脑内选择性表达的septin亚型，在海马、皮层和小脑神经元中广泛分布，前期研究已发现其通过调控树突棘内平滑内质网(sER)延伸来增强CA2+信号传导，影响齿状回(DG)依赖的空间长时记忆。然而，这种特殊细胞骨架成分是否参与更广泛的行为调控，尤其是不同情境下的社交与记忆功能，仍是未解之谜。

为系统解析SEPT3的行为学功能，Natsumi Ageta-Ishihara团队在《Molecular Brain》发表了针对Sept3^-/-小鼠的多维度表型分析。研究采用杂交获得Sept3^+/-杂合子交配产生的雄性敲除鼠，通过标准化行为测试组合评估了运动能力、社交行为、记忆功能和情绪状态等维度。关键技术包括：新颖环境社交互动测试、三室社交选择实验、情境恐惧条件反射（近期与远程记忆评估）、T迷宫强迫交替任务（空间工作记忆），辅以光暗转换、高架十字迷宫等焦虑行为检测，所有数据采用双尾t检验或双向重复测量ANOVA分析。

社交行为的场景依赖性改变

在新颖单室社交测试中，Sept3^-/-小鼠表现出接触频率增加43%、互动总时长延长35%（图1b-d），同时运动距离显著增加。这种"社交过度活跃"现象在三室测试中却完全消失，呈现出罕见的情境依赖性双相表型。这与慢性隔离小鼠模型相似，提示SEPT3可能通过内侧前额叶皮层(mPFC)-腹侧海马环路调控直接社交线索处理，而非普遍的新颖性反应亢进。

记忆功能的时相特异性缺陷

恐惧条件反射训练期间，敲除鼠冻结反应反而增强15%（图1f），但24小时后情境记忆测试显示冻结时间减少28%，且损伤集中在再暴露后2-4分钟（图1g），符合海马依赖的持续性记忆提取缺陷特征。引人注目的是，35天后的远程记忆测试未显示差异（图1i），表明SEPT3选择性影响记忆巩固早期而非系统重组后的稳定记忆。这与海马损伤后"近期记忆敏感、远程记忆保留"的经典理论一致，暗示SEPT3可能是记忆从海马向皮层转移的时间窗口调控分子。

空间工作记忆的精准损伤

T迷宫任务中，Sept3^-/-小鼠正确率降低21%（图1k），同时目标臂到达潜伏期缩短30%（图1l），但总运动距离不变。这种"快速但错误"的决策模式与DG区空间信息处理异常相关，印证了前期发现的该区L-LTP依赖的sER延伸缺陷。

焦虑与情绪行为的微妙变化

尽管光暗测试中进入明区的潜伏期延长40%（图1n），但开放场和高架十字迷宫的核心指标未见异常。增加的刻板行为计数（图1u）与社交测试中的过度活动共同提示SEPT3可能通过未知机制调节行为抑制功能。

这项研究首次绘制了SEPT3缺失的多行为维度图谱，揭示了几个关键科学价值：其一，发现septin细胞骨架通过SEPT3实现记忆巩固阶段的选择性调控，为"记忆时间编码"理论提供了新分子靶点；其二，社交行为的场景依赖性改变为研究孤独症等疾病的社交情境失调提供了新模型；其三，空间工作记忆的"速度-准确性权衡"现象暗示DG区septin-sER-Ca2+轴可能是认知灵活性的结构基础。未来研究需明确SEPT3在不同脑区的特异性功能，特别是其与阿尔茨海默病相关septin变异体的交叉作用，这将为神经退行性疾病的早期干预开辟新思路。