Vutrisiran在转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的安全性分析：HELIOS-A和HELIOS-B研究的汇总数据

本研究针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)患者长期治疗的安全性问题，通过汇总HELIOS-A和HELIOS-B两项III期临床试验数据，评估RNA干扰疗法Vutrisiran在707例患者中长达58个月治疗的安全性。结果显示Vutrisiran总体耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂组相当，未出现新的安全性问题，为ATTRv-PN和ATTR-CM患者提供了长期治疗的安全依据。

　　

转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)是一种由错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)形成淀粉样纤维沉积在多器官中导致的进行性致命疾病。这种疾病分为遗传型(ATTRv)和野生型(ATTRwt)，可表现为以周围神经病变为主的ATTR-PN或以心肌病为主的ATTR-CM。目前ATTR的治疗选择有限，患者预后差，ATTRv-CM和ATTRwt患者诊断后的中位生存期仅2.5-5.5年。因此，开发安全有效的治疗方法是临床迫切需求。

Vutrisiran是一种靶向肝脏TTR合成的RNA干扰治疗药物，通过皮下注射每3个月给药一次。前期HELIOS-A和HELIOS-B研究已证实其在ATTRv-PN和ATTR-CM患者中的疗效和18-36个月的短期安全性。然而，对于这种需要长期治疗的慢性疾病，评估药物的长期安全性至关重要。为此，Ronald M. Witteles等研究人员在《JACC: Advances》发表了这项汇总分析。

研究采用了HELIOS-A(开放标签)和HELIOS-B(双盲安慰剂对照)两项III期临床试验的数据。HELIOS-A纳入160例ATTRv-PN患者，HELIOS-B纳入547例ATTR-CM患者。安全性分析包括所有接受至少一剂Vutrisiran的患者数据，并参考了APOLLO研究的安慰剂组和HELIOS-B安慰剂组数据。主要评估指标包括不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率，采用暴露调整发生率(AER)表示。

研究结果显示，在707例接受Vutrisiran治疗的患者中，中位治疗时间为33.4个月，累计暴露1518.9患者年。总体不良事件发生率为88.0%，AER为433.8/100患者年，与安慰剂组相当。最常见的不良事件是COVID-19(21.1%)、心脏衰竭(19.8%)和房颤(14.7%)。值得注意的是，心脏衰竭的AER在HELIOS-A和HELIOS-B的Vutrisiran组分别为1.5和21.5/100患者年，低于相应安慰剂组。

在器官特异性安全性方面，心脏不良事件AER为50.7/100患者年，眼部事件为11.3/100患者年，肝脏和肾脏事件分别为9.2和6.3/100患者年，均与疾病自然史一致。注射部位反应发生率低(2.1%)且均为轻中度。抗药抗体发生率仅为1.5%，且为低滴度短暂性。

这项大规模长期随访研究证实，Vutrisiran在ATTR患者中长期治疗(最长58个月)安全性良好，不良事件特征与短期研究一致，未出现新的安全性问题。这一结果为ATTR患者长期使用Vutrisiran提供了重要安全依据，支持其作为ATTRv-PN和ATTR-CM患者的治疗选择。研究还特别证实了Vutrisiran在老年患者(中位年龄72.4岁)和合并用药患者中的安全性，这对临床实践具有重要指导意义。

研究的局限性在于缺乏全程安慰剂对照数据，但通过暴露调整分析弥补了这一不足。未来需要继续监测Vutrisiran在真实世界中的长期安全性。总体而言，这项研究为ATTR这一难治性疾病的治疗提供了重要安全证据，展示了RNA干扰疗法在遗传性和年龄相关疾病中的长期应用前景。