NAD+代谢通过SURF4-STING轴增强卵巢癌微环境中T细胞抗肿瘤效应的机制研究

本研究针对卵巢癌(OC)微环境中T细胞功能受抑制的难题，揭示了NAD+代谢通过调控SURF4-STING-IRF3信号轴激活T细胞抗肿瘤功能的新机制。研究人员发现补充NAD+前体NAM可促进STING在高尔基体滞留，联合PARP抑制剂显著增强T细胞杀伤效应，为改善OC免疫治疗提供了新靶点。

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其高度免疫抑制的微环境是导致治疗失败的关键因素。尽管免疫治疗在多种癌症中取得突破，但卵巢癌患者对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点阻断疗法的响应率不足15%。这种治疗困境背后，是肿瘤微环境中T细胞功能严重受损的残酷现实——即便有大量T细胞浸润，它们也常处于"精疲力竭"的状态。更令人困惑的是，传统化疗药物如铂类虽然能直接杀伤肿瘤细胞，却难以逆转这种免疫抑制状态。

代谢重编程被认为是肿瘤免疫逃逸的核心机制之一。在营养匮乏的肿瘤微环境中，恶性细胞会像"代谢强盗"一样掠夺包括NAD⁺(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)在内的关键代谢物。NAD⁺作为能量代谢和信号转导的核心分子，其水平下降可能导致T细胞功能失调。然而，NAD⁺代谢如何精确调控T细胞抗肿瘤活性的分子机制仍是一片未知的领域。

这项发表在《Cell Death and Disease》的研究首次揭示了NAD⁺-SURF4-STING轴在T细胞功能调控中的关键作用。研究人员通过单细胞测序分析发现，卵巢癌微环境中T细胞的NAD⁺合成限速酶NAMPT表达显著降低。体外实验证实，肿瘤细胞会像"抽水机"一样持续消耗微环境中的NAD⁺，导致共培养的T细胞内NAD⁺水平急剧下降。这种代谢剥夺使T细胞变得"虚弱无力"——增殖受阻、趋化能力下降、杀伤分子颗粒酶B(GZMB)和干扰素γ(IFNγ)分泌减少。

为破解这一困局，研究团队尝试用NAD⁺前体NAM进行"代谢救援"。令人振奋的是，这种简单干预就像给T细胞"充电"一样，不仅恢复了NAD⁺水平，还意外激活了STING(干扰素基因刺激因子)信号通路。进一步研究发现，NAD⁺水平升高促使STING蛋白像"钉子户"一样滞留于高尔基体，而非正常情况下的内质网-高尔基体循环。这种异常滞留反而增强了STING的活化，触发下游IRF3磷酸化和干扰素信号传导。

机制探索揭示了精妙的分子调控网络：NAD⁺水平升高像"拆弹专家"一样，通过增强E3泛素连接酶活性，促使SURF4(一种介导STING运输的膜蛋白)发生泛素化降解。SURF4的减少打破了STING的运输平衡，使其在高尔基体"安家落户"，持续激活抗肿瘤免疫信号。这一发现为理解代谢-免疫交叉调控提供了全新视角。

研究还探索了临床转化潜力。PARP抑制剂奥拉帕尼作为卵巢癌治疗的重要药物，其疗效与DNA损伤诱导的STING通路激活密切相关。实验显示，NAD⁺补充可协同增强PARP抑制剂诱导的T细胞活化，在患者来源类器官(PDO)和小鼠模型中均显示出显著增效作用。这种"代谢+表观遗传"的双重调控策略，为克服卵巢癌免疫治疗耐药提供了新思路。

主要技术方法：研究采用OC单细胞数据集GSE217517进行微环境分析；构建NAMPT过表达T细胞模型；通过NAD⁺/NADH检测、流式细胞术、免疫共沉淀等技术验证代谢调控机制；使用患者来源卵巢癌类器官(PDOCO)模型和皮下移植瘤模型进行功能验证；采用免疫荧光、Western blot等技术解析SURF4-STING相互作用机制。

研究结果：

NAMPT介导的NAD⁺生物合成调控OC微环境中T细胞功能

• 单细胞分析显示OC微环境中T细胞NAMPT表达降低

• 肿瘤细胞通过代谢竞争消耗微环境NAD⁺，抑制T细胞功能

• NAMPT过表达可恢复T细胞NAD⁺水平，增强GZMB和IFNγ分泌

外源性NAM补充增强T细胞介导的抗肿瘤反应

• NAM有效逆转FK866诱导的NAD⁺耗竭

• NAM促进T细胞周期进展，增强趋化受体CCR4/5/9表达

• NAM处理T细胞显著抑制OC细胞增殖并诱导凋亡

p-STING/p-IRF3轴在NAD⁺介导的T细胞功能激活中起关键作用

• NAD⁺水平升高促进STING磷酸化和IRF3激活

• STING抑制剂H-151可阻断NAM诱导的T细胞活化

• STING敲除削弱T细胞对OC细胞的杀伤能力

NAD⁺水平升高促进SURF4泛素化降解

• NAD⁺调控ER-高尔基体运输，影响STING亚细胞定位

• SURF4作为STING转运蛋白受NAD⁺水平调控

• NAM通过泛素-蛋白酶体系统加速SURF4降解

增强T细胞NAD⁺水平可增强PARPi治疗的抗肿瘤免疫

• PARPi处理OC细胞上清可激活T细胞STING通路

• NAD⁺补充与PARPi协同增强T细胞IFNγ分泌

• 动物实验证实NAM+奥拉帕尼联合方案显著抑制肿瘤生长

结论与意义：这项研究开创性地揭示了NAD⁺代谢通过SURF4-STING轴调控T细胞功能的新机制，提出了"代谢检查点"的全新概念。研究发现卵巢癌细胞通过消耗微环境NAD⁺实施"代谢免疫逃逸"，而简单补充NAM即可打破这种抑制状态。更重要的是，研究阐明了NAD⁺通过调控蛋白质转运机器来影响免疫信号传导的精确机制——SURF4的泛素化降解是连接代谢状态与STING活化的关键分子开关。

临床转化方面，研究证实NAD⁺补充可增强PARP抑制剂疗效，这种联合策略为卵巢癌治疗提供了"一石二鸟"的新方案：既直接杀伤肿瘤细胞，又重塑抗肿瘤免疫微环境。该发现不仅适用于卵巢癌，对其它"冷肿瘤"的免疫治疗也有重要借鉴意义。未来研究可进一步优化NAM给药方案，探索其与免疫检查点抑制剂的协同效应，推动代谢干预策略的临床转化。