CD44阳性肠型胃癌中一碳代谢通路的分子特征及其治疗靶向价值

本研究针对胃癌(GC)异质性难题，通过单核转录组测序(snRNA-seq)分析患者来源类器官(PDOs)，首次揭示CD44高表达的肠型胃癌中存在一碳(1C)代谢通路异常激活的分子特征。研究发现具有弥散型遗传特征的肠型胃癌亚群对1C代谢抑制剂敏感，为精准治疗提供新靶点，推动基于PDOs的临床前研究模型发展。

　　

胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。传统Lauren分类将胃癌分为肠型和弥散型，其中弥散型以高度侵袭性和化疗耐药著称。然而，临床观察发现部分组织学分类为肠型的病例却表现出弥散型的恶性特征，这种矛盾现象背后的分子机制长期困扰着研究人员。更棘手的是，肿瘤内部异质性(ITH)导致同一病灶内存在遗传特征迥异的细胞亚群，使得传统组织学分型的治疗指导价值受限。

针对这一科学难题，Seyeon Joo等研究团队在《Cell Death Discovery》发表创新性研究。该工作首次将单核转录组测序(snRNA-seq)技术与患者来源类器官(PDOs)模型相结合，从代谢重编程角度揭示了肠型胃癌中CD44阳性亚群的特殊分子特征。研究团队从纯肠型(GC141)和纯弥散型(GC143)胃癌患者手术标本中各取4个区域建立PDOs模型，通过免疫组化确认其微卫星稳定状态后，运用snRNA-seq获得24,340个单细胞转录组数据。关键实验技术包括：患者肿瘤组织多区域采样建立PDOs模型、单核RNA测序分析、轨迹分析(Slingshot和Monocle3)、细胞通讯网络分析(CellChat)、以及基于TCGA数据库的生存分析。

遗传特征分析显示，虽然所有PDOs保持微卫星稳定状态，但肠型样本GC141中的一个克隆样本GC141_C2意外表现出与弥散型相似的分子特征。UMAP可视化分析将细胞分为9个转录组簇，其中GC141_C2特定簇高表达癌症干细胞标志物CD44，这一发现通过免疫组化在组织水平和类器官水平得到验证。值得注意的是，

直观展示了样本采集策略和分子特征验证过程。

深入分析发现CD44高表达簇显著富集一碳(1C)代谢通路相关基因，包括TYMS、DHFR和SHMT1等。轨迹分析揭示这些代谢基因表达与CD44水平呈正相关，暗示干细胞特性与代谢重编程的密切联系。

清晰展示了肠型与弥散型胃癌的转录组差异。

为验证PDOs模型的临床相关性，研究团队分析了23例胃癌患者的单细胞转录组数据。结果显示在人类组织样本中同样存在CD44^high肠型上皮细胞亚群，这些细胞高表达1C代谢相关基因并富集谷胱甘肽代谢等通路。TCGA生存分析证实CD44与1C代谢基因共高表达患者预后更差，为临床转化提供依据。

药物敏感性实验取得突破性发现：1C代谢抑制剂SHIN1和DS18561882对CD44^high类器官具有显著杀伤效果，且与顺铂联用产生协同效应。而传统药物5-FU则未显示协同作用，

形象呈现了这一关键发现。

该研究创新性地提出"CD44-1C代谢轴"概念，为解释肠型胃癌中弥散样亚群的存在提供代谢视角。其重要意义体现在三方面：首先，证实PDOs模型能有效保留肿瘤异质性特征，推动个性化医疗发展；其次，发现CD44^high/1C代谢^high可作为肠型胃癌不良预后的分子标志物；最重要的是，提出针对特定亚群的精准治疗策略，即1C代谢抑制剂与铂类药物的联合方案，为克服化疗耐药提供新思路。这些发现将胃癌研究从单纯组织学分型推进到分子特征指导的精准治疗新时代。