ERBB3通过调控脂质过氧化和谷胱甘肽合成影响胃癌铁死亡通路的机制研究

本研究针对胃癌治疗中肿瘤异质性导致的耐药问题，揭示了ERBB3受体通过调控SLC7A11介导的谷胱甘肽(GSH)合成和GPX4依赖的脂质过氧化过程影响铁死亡(ferroptosis)敏感性的新机制。研究人员通过小分子抑制剂TX1-85-1和siRNA敲降证实ERBB3抑制可增强RSL3诱导的铁死亡，而heregulin刺激通过上调SLC7A11表达抵抗铁死亡。该发现为胃癌联合靶向治疗提供了新策略。

　　

胃癌作为全球第五大高致死率恶性肿瘤，尽管近年来靶向治疗（如HER2抑制剂）和免疫检查点抑制剂取得进展，但肿瘤异质性导致的治疗耐药仍是重大挑战。铁死亡——一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡方式，因其独特的脂质过氧化特征成为癌症治疗新靶点。然而，调控铁死亡敏感性的关键分子机制尚未完全阐明，特别是HER家族受体ERBB3（又称HER3）在该过程中的作用仍属空白。

这项发表在《Cell Death Discovery》的研究首次揭示了ERBB3通过双重调控机制影响胃癌细胞铁死亡敏感性：一方面通过heregulin-HRG激活上调SLC7A11表达促进谷胱甘肽合成，另一方面通过维持GPX4活性抑制脂质过氧化。研究人员通过CRISPR筛选数据库分析发现ERBB3高表达与铁死亡诱导剂（如RSL3、Erastin）耐药显著相关，并在五种遗传背景各异的胃癌细胞系（包括MET扩增的MKN45和HER2扩增的MKN7）中验证了这一现象。

关键技术方法包括：1）利用CTRPv2和DepMap数据库进行ERBB3表达与药物敏感性的相关性分析；2）通过流式细胞术检测BODIPY^TM 581/591 C11标记的脂质过氧化水平；3）采用siRNA敲降和小分子抑制剂TX1-85-1靶向ERBB3；4）使用谷胱甘肽检测试剂盒定量GSH/GSSG比值；5）通过IncuCyte^?系统监测细胞增殖。

ERBB3表达与铁死亡抵抗相关

数据分析显示ERBB3表达与GPX4抑制剂（ML210、ML162、RSL3）和SLC7A11抑制剂Erastin的耐药性呈正相关（z-score>5）。在胃癌细胞系中，ERBB3高表达的MKN45对Erastin和RSL3的敏感性最低（AUC值最高），且ERBB3表达与铁死亡敏感标志物ACSL4呈负相关（Pearson系数-0.354）。

ERBB3抑制诱导脂质过氧化

TX1-85-1处理48小时后，所有测试细胞系均出现脂质过氧化增强，其中SLC7A11高表达的Hs746T和MKN74细胞增幅达1.6倍。siRNA敲降ERBB3重现此效应，而铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可完全逆转该现象，证实ERBB3通过铁死亡通路发挥作用。

联合抑制增强细胞毒性

ERBB3抑制与GPX4抑制剂RSL3联用产生显著协同效应：在MKN7细胞中，细胞死亡率从单药的20%提升至60%；MKN45细胞中更达到75%。IncuCyte^?实验显示该组合能持续抑制细胞增殖，而Erastin联合方案效果有限，提示SLC7A11表达水平影响联合策略选择。

ERBB3激活的挽救效应

heregulin刺激可逆转Erastin诱导的脂质过氧化，该效应在SLC7A11低表达的MKN7和MKN45细胞中最显著（GSH水平提升20-25%）。Western blot证实HRG处理使MKN7细胞的SLC7A11蛋白表达增加，而高SLC7A11基础表达的细胞无此变化，表明ERBB3通过转录调控SLC7A11影响铁死亡阈值。

这项研究首次建立ERBB3-SLC7A11-GPX4轴在胃癌铁死亡调控中的分子联系，提出"基线SLC7A11表达水平可预测ERBB3靶向治疗效果"的创新观点。临床转化方面，针对ERBB3高表达的胃癌患者，联合使用ERBB3抑制剂与GPX4靶向药物可能突破现有治疗瓶颈。值得注意的是，ERBB3调控可能涉及NRF2（核因子E2相关因子2）等转录因子，这为后续机制研究指明方向。论文通过多组学分析方法，为胃癌精准治疗提供了新的生物标志物和联合用药策略，对解决肿瘤异质性导致的治疗抵抗具有重要启示。