跨物种认知灵活性研究：人类与大鼠前额叶神经生理标记物的保守性鉴定及其在神经精神疾病治疗中的意义

本研究通过人类与大鼠的概率逆转学习(PRL)任务，首次系统比较了认知灵活性的行为、神经生理和计算标记。研究发现前额叶奖赏正波(RewP)与预期误差(PE)显著相关，且多巴胺激动剂莫达非尼(modafinil)能改变大鼠PE值。该成果为开发靶向认知灵活性缺陷的神经精神疾病治疗提供了跨物种研究范式。

　　

在神经科学领域，认知灵活性(Cognitive Flexibility)作为适应环境变化的核心能力，其功能障碍与抑郁症、精神分裂症等多种神经精神疾病密切相关。然而长期以来，人类与动物模型研究之间存在"转化鸿沟"，缺乏系统比较认知灵活性神经标记物的研究范式。由Andre Der-Avakian等国际团队发表在《Communications Biology》的研究，通过创新性地设计跨物种对齐的实验范式，揭示了前额叶神经生理标记物在认知灵活性中的保守机制。

研究采用概率逆转学习(Probabilistic Reversal Learning, PRL)任务作为核心范式，该任务通过80%/20%的奖赏概率设置和动态逆转规则，能有效评估被试在不确定环境中的行为调整能力。团队同步记录人类脑电图(EEG)和大鼠前扣带回皮层(ACC)局部场电位(LFP)，结合Q学习强化模型计算预期误差(Prediction Error, PE)，首次实现了行为-计算-神经三个层面的跨物种比较。

关键技术方法包括：1) 平行设计的PRL任务（人类n=54，大鼠n=11）；2) 时间锁定的神经电生理记录（人类FCz电极，大鼠ACC植入电极）；3) 基于试次的Q学习模型参数估计；4) 多剂量莫达非尼药物干预实验（人类100/200mg，大鼠4-64mg/kg）。

行为结果显示，人类(4.4±0.23次/100试次)比大鼠(2.6±0.40次)完成更多逆转，但两物种均表现出目标赢留(win-stay)概率显著高于目标输移(lose-shift)概率（人类t(53)=13.93，大鼠t(10)=6.20，均p<0.001）。

神经生理标记方面，前额叶区域在奖赏反馈后200ms均出现显著RewP成分，人类FCz电极与大鼠ACC记录显示高度一致的电压变化模式。线性回归证实PE值与RewP波幅显著相关（人类β=0.44，大鼠β=0.79），

药物干预实验发现，高剂量莫达非尼(64mg/kg)使大鼠PE值发生显著改变（阳性PE增加，阴性PE减弱），但未影响RewP波幅。

该研究的重要意义在于：1) 建立了首个包含行为、计算建模和神经生理指标的跨物种认知灵活性研究框架；2) 证实前额叶RewP作为PE的神经标记具有进化保守性；3) 为开发靶向多巴胺能通路的神经精神疾病治疗提供了可转化的生物标志物。特别值得注意的是，该范式可应用于抑郁症患者等临床人群，通过比较其与大鼠模型的PE-RewP耦合异常，加速新型药物的开发进程。研究也存在局限性，如健康受试者中莫达非尼效应较弱，未来需要在认知灵活性缺陷人群中验证其调节作用。