HEP14激活PKC-ERK1/2通路增强hADSCs促进卵巢再生与功能恢复的研究

本研究针对早发性卵巢功能不全(POI)和年龄相关性卵巢衰老(ARNA-OI)的治疗难题，通过激活PKC-ERK1/2信号通路，显著增强人脂肪源性干细胞(hADSCs)的再生能力。研究发现HEP14/PLGA微球联合hADSCs可促进卵巢微环境重塑，通过上调MMP1、PDGFD和STC1等关键因子，改善纤维化并增强血管生成，最终恢复卵巢内分泌功能与生育能力。该成果为生殖医学领域提供了创新性治疗策略。

　　

背景与挑战

女性生殖系统衰老速度较其他器官快约10年，早发性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency, POI)和年龄相关性卵巢衰老(Age-Related Natural-Aging Ovarian Insufficiency, ARNA-OI)导致不孕、激素紊乱等问题。现有疗法效果有限，而间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)治疗面临存活率低、分化不稳定等瓶颈。

创新突破

Jiajia Sun等团队在《Communications Biology》发表的研究中，发现天然小分子HEP14能激活蛋白激酶C(Protein Kinase C, PKC)通路，显著提升人脂肪源性干细胞(human Adipose-Derived Stem Cells, hADSCs)的治疗潜力。通过构建POI和ARNA-OI小鼠模型，结合PLGA缓释微球技术，首次实现干细胞在卵巢颗粒细胞层的高效转分化。

关键技术

研究采用转录组测序筛选HEP14调控的关键基因；通过单细胞RNA测序解析hADSCs命运转变；建立化疗药物阿霉素诱导的POI模型和自然衰老模型；开发卵巢原位注射联合腹腔缓释给药的递送策略；应用免疫荧光、ELISA和管形成实验等多维度验证机制。

研究结果

HEP14增强hADSCs活力与干性

2.5μM HEP14处理使hADSCs增殖速度提升（群体倍增时间从21.1小时缩短至19.2小时），干性标志物NANOG和NUCLEOSTEMIN表达显著上调（图1）。

转录组重塑促再生潜能

RNA-seq鉴定出1003个差异表达基因，富集于细胞外基质(ECM)重构、血管生成等通路。单细胞测序显示HEP14处理的hADSCs高表达颗粒细胞标志基因（图2）。

联合疗法显著改善卵巢功能

在POI模型中，h-hADSCs/HEP14组卵巢体积恢复至正常水平，原始卵泡数量增加3倍（图3）。激素检测显示E₂和AMH水平恢复正常，FSH下降60%（图3G）。更惊人的是，联合治疗组小鼠生育率100%，且诞生单卵双胞胎（图3H）。

双重机制解析

1. 1.

   抗纤维化-促血管生成轴：通过PKC-ERK1/2-MMP1通路降解胶原，PDGFD-PDGFRβ促进血管新生（图6）

2. 2.

   转分化轴：STC1-CYP19A1通路驱动hADSCs分化为功能性颗粒细胞样细胞（图7），免疫荧光证实移植细胞表达FSHR和CYP17A1。

结论与展望

该研究开创性地将PKC通路调控与干细胞疗法结合，突破传统MSCs治疗的局限性。HEP14/PLGA微球缓释系统为临床转化提供新思路，其双重作用机制——微环境重塑与细胞转分化，为生殖衰老干预提供全新靶点。未来需进一步优化给药方案，推动该策略走向临床应用。