靶向STING通路调控巨噬细胞介导的腹膜粘连：突破性治疗策略在包裹性腹膜硬化症中的应用

本研究针对包裹性腹膜硬化症（EPS）这一致命性纤维化疾病，揭示了STING信号通路通过激活腹膜间皮细胞分泌CCL2趋化因子驱动巨噬细胞浸润的核心机制。团队创新性构建PD-LPS-SHS三联诱导的小鼠EPS模型，证实STING抑制剂H151可显著减轻纤维化粘连，为临床腹膜透析并发症提供了全新治疗靶点。

　　

腹膜上的"铁甲"困局

当腹膜透析（PD）患者遭遇包裹性腹膜硬化症（EPS），他们的腹腔会逐渐被致密的纤维组织包裹，形成类似"铁甲"的硬化结构。这种致命并发症导致83%的患者出现肠梗阻，五年死亡率高达55%。更严峻的是，目前临床缺乏有效治疗手段，其核心机制始终成谜。

破局之道：从STING通路切入

Sun等团队在《Communications Biology》发表的研究，首次揭示了细胞质DNA感受器cGAS-STING通路在EPS中的关键作用。研究人员通过创新性构建PD-LPS-SHS三联诱导的小鼠模型，仅用3周就成功模拟人类EPS典型特征：超声可见腹膜增厚钙化、Masson染色显示胶原沉积、免疫组化证实巨噬细胞主导的炎症浸润。

关键技术方法

研究整合临床样本分析（中山三院EPS患者队列）与动物模型，采用RNA-seq解析腹膜组织转录组特征，通过流式细胞术定量免疫细胞浸润，结合染色质免疫沉淀（ChIP）验证IRF3对CCL2启动子的直接调控。关键实验包括Transwell共培养验证巨噬细胞迁移机制，以及小动物超声动态监测腹膜病理进展。

STING激活：EPS的"导火索"

在"建立快速腹腔粘连的EPS小鼠模型"部分，研究显示PD透析液联合LPS和SHS可诱导典型"茧样"粘连，超声特征与患者高度一致。模型组腹膜CCL2水平激增6.8倍（p<0.001），且与巨噬细胞浸润面积呈强相关（R²=0.93）。

巨噬细胞的"致命吸引力"

"EPS模型的动态形成"揭示：损伤后第7天巨噬细胞（F4/80⁺）即占据浸润细胞的62%，通过分泌IL-6等促纤维化因子激活成纤维细胞。单细胞测序去卷积分析显示，EPS组腹膜间皮细胞比例下降40%，而胶原分泌型成纤维细胞增加3倍。

STING-CCL2轴的分子密码

关键发现显示：LPS/SHS刺激导致间皮细胞线粒体DNA泄漏，激活cGAS-STING-IRF3级联反应。ChIP实验证实IRF3直接结合CCL2启动子区域（p<0.001），诱导其表达量提升12倍。Transwell实验证明H151处理可使巨噬细胞迁移减少68%（p<0.01）。

临床转化的曙光

在患者腹膜透析液中，EPS组cGAMP（STING激活标志物）与CCL2浓度呈显著正相关（R²=0.82）。STING抑制剂H151治疗使小鼠粘连评分降低54%（p<0.001），腹膜厚度减少42%，且显著下调COL1A1等纤维化标志物。

改写治疗范式的突破

该研究首次阐明STING通路通过"间皮细胞-巨噬细胞"对话驱动EPS进展的机制，突破传统手术松解的治疗局限。特别值得注意的是，H151作为临床阶段STING抑制剂，其腹腔局部给药策略可规避全身免疫抑制风险，为PD患者提供精准治疗新选择。团队建立的快速EPS模型更填补了该领域长期缺乏可靠动物模型的技术空白。