镍催化N-PMP亚胺保护策略实现呋喃与噻吩醛C5-H高效官能化

本研究针对高活性醛底物在镍催化C-H官能化中易导致催化剂失活的关键问题，开发了N-PMP（对甲氧基苯基）亚胺保护策略。通过(IMes)Ni(Cp)Cl/甲酸钠催化体系，首次实现了呋喃/噻吩-2-甲醛与苯乙烯、降冰片烯的C5-H烷基化及与内炔的烯基化反应，产率高达98%。该保护基可有效抑制苯偶姻缩合副反应，避免Breslow中间体对N-杂环卡宾(NHC)配体的捕获，为杂环醛的远端C(sp3)-H官能化提供了普适性解决方案。

　　

杂环芳香醛的C-H键官能化是构建生物活性分子骨架的重要策略，但醛基的高反应活性常导致金属催化剂失活。传统方法面临两大难题：一是醛基易发生苯偶姻缩合副反应，二是醛类底物会通过形成Breslow中间体捕获N-杂环卡宾(NHC)配体。这些限制使得呋喃醛和噻吩醛的C5位点选择性修饰长期处于空白状态。

为解决这一挑战，研究人员创新性地采用N-PMP（对甲氧基苯胺衍生的亚胺）作为可回收保护基。通过系统优化发现，(IMes)Ni(Cp)Cl（7d）与甲酸钠在1,4-二氧六环中110℃反应24小时，可实现N-PMP保护的呋喃醛与苯乙烯高效烷基化。关键突破在于该保护基既能抑制副反应，又不会干扰镍催化循环。

研究采用的主要技术包括：镍催化体系筛选（测试7a-f六种Ni/NHC复合物）、溶剂/温度梯度优化、氘代动力学同位素效应(KIE)实验验证机理、以及酸解离保护基的克级规模操作。临床前样本来源于商业化的呋喃/噻吩醛衍生物。

反应条件优化

通过对比不同Ni/NHC复合物（表1），发现含咪唑啉骨架的7d在甲酸钠活化下效率最高（产率95%），而双NHC配位的7a和含Cp配体的7b完全无效。控制实验证实甲酸钠通过还原Ni(II)为活性Ni(0)物种至关重要。

底物适用范围

研究表明，呋喃/噻吩环3位芳基取代不影响反应效率（3f,3g,3m,3n），但4-苯基呋喃醛和N-甲基吡咯衍生物完全无反应，显示反应对空间位阻高度敏感。苯乙烯类底物专一性地生成支链区域异构体，符合NHC配体控制的氢杂芳基化规律。

机理研究

KIE实验显示C5-H断裂是决速步（k_H/k_D=3.1）。竞争实验证实C3-H完全无反应性，但氘标记实验观察到C3位H/D交换，表明催化剂可能通过可逆的C3金属化途径失活。

这项研究开创性地将亚胺保护策略应用于金属催化C-H转化，解决了杂环醛直接官能化的世纪难题。N-PMP基团兼具易安装（醛胺缩合）、高稳定性（耐110℃）和易脱除（酸水解）三大优势，其回收利用率达90%以上。所发展的(IMes)Ni(Cp)Cl/甲酸钠体系避免了传统Ni(0)试剂的不稳定性，为工业化应用奠定基础。该成果不仅填补了C5-烷基化呋喃醛合成方法学的空白，更为高活性底物的选择性C-H官能化提供了范式转换思路。