靶向V1b受体的新型PET/CT示踪剂[68Ga]Ga-DOTA-mDesmo在库欣病垂体腺瘤定位中的应用研究

本研究针对库欣病（Cushing's disease, CD）中垂体微腺瘤定位困难的临床挑战，开发了一种靶向V1b受体的新型PET/CT示踪剂[68Ga]Ga-DOTA-mDesmo。通过分子对接验证其与V1b受体的高亲和力（结合能-13.98 kcal/mol），并证实其可刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）释放，动物实验显示肾脏高摄取（%ID/g 7.37±0.58）而垂体无显著蓄积。该研究为CD的精准诊断提供了非侵入性分子影像工具，发表于《Communications Medicine》。

　　

库欣病（Cushing's disease, CD）作为内源性库欣综合征的主要病因，源于垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌型腺瘤（corticotropinoma）。这些通常小于6毫米的微腺瘤，却给临床诊断带来巨大困扰——传统增强磁共振（CE-MRI）灵敏度仅50-60%，而金标准双侧岩下窦取样（BIPSS）虽特异性达90%，却因侵入性和技术难度难以普及。更棘手的是，约30%病例的肿瘤始终无法定位，导致手术切除不彻底和复发率高企。

这一困境的核心在于现有技术无法同时满足"功能定位"与"解剖定位"的双重需求。垂体区域本就存在10%的偶发非功能性病变，而ACTH的异位分泌（Ectopic Cushing Syndrome, ECS）更让鉴别诊断雪上加霜。近年来研究发现，促肾上腺皮质激素释放激素受体1型（CRH R1）和血管加压素1b型受体（V1b）在corticotropinoma中特异性高表达，这为靶向分子影像提供了突破口。

在此背景下，PGIMER Chandigarh的Jaya Shukla团队创新性地改造了合成加压素类似物去氨加压素（desmopressin），通过N端苯丙氨酸（Phe）置换和C端苏氨醇（Thr-ol）修饰，构建出可螯合⁶⁸Ga的DOTA-mDesmo分子。发表于《Communications Medicine》的这项研究，系统验证了该示踪剂在库欣病诊断中的应用潜力。

研究采用AlphaFold2构建V1b受体三维模型，通过AutoDock-GPU分子对接证实[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-mDesmo与V1b的关键结合位点（GLN301/SER304/ASN309/ASP314）。放射性标记优化显示pH 4.5时标记率达98%，比活度达51±2.1 MBq/μg。体外实验使用原代培养的corticotropinoma细胞（来自PGIMER神经外科手术样本）证实其可诱导200%的ACTH分泌增加，而放射性配体结合实验显示44±2.2%的V1b结合率且可被冷肽竞争性抑制50%。健康大鼠体内分布显示示踪剂主要通过肾脏排泄（30分钟时肾脏%ID/g达7.37±0.58），垂体摄取可忽略（%ID仅0.005±0.001）。

分子对接与结构设计

计算机模拟揭示DOTA-mDesmo与V1b受体的14个氢键相互作用，结合能达-13.98 kcal/mol，关键结合残基与天然配体desmopressin（-15.49 kcal/mol）高度重叠。这种结构优化在保留靶向性的同时，实现了⁶⁸Ga的有效螯合。

放射化学特性

放射性高效液相色谱（radio-HPLC）显示[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-mDesmo在2.74分钟（游离⁶⁸Ga）和8.33分钟（标记产物）处呈现双峰，经C18纯化后化学纯度>99%。冻干试剂盒在4小时内保持稳定，内毒素水平（8.6±1.2 EU/V）符合药典标准。

体外功能验证

在原代肿瘤细胞中，5μM DOTA-mDesmo刺激的ACTH分泌与精氨酸加压素（AVP）相当，证实修饰后的分子保留生物学活性。放射性免疫分析显示其与重组人V1b受体的结合具有浓度依赖性（0.25μM时达44%），且能被过量冷肽阻断。

体内分布特征

大鼠模型显示示踪剂主要经泌尿系统清除，120分钟时血液活性降至3%。值得注意的是，正常垂体几乎不摄取示踪剂，这与V1b在生理状态下的低表达一致，为肿瘤特异性显像奠定基础。

这项研究的突破性在于首次将V1b受体靶向策略转化为实用型PET示踪剂。相比现有方法，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-mDesmo具有三重优势：① 解剖-功能双重定位能力，可区分功能性腺瘤与偶发瘤；② 非侵入性替代BIPSS；③ 特异性靶向机制避免其他垂体肿瘤的干扰。临床前数据已推动该技术进入临床试验（CTRI/2022/08/044615），初步30例患者研究显示100%的检出准确率，显著优于CE-MRI的67%。

局限性在于缺乏肿瘤动物模型的活体成像数据，但后续临床研究（发表于Eur J Nucl Med Mol Imaging）证实了其转化价值。这种靶向V1b受体的分子影像策略，不仅为库欣病诊疗开辟新途径，更为神经内分泌肿瘤的受体靶向诊断提供了范式。随着进一步临床验证，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-mDesmo PET/CT有望成为垂体腺瘤定位的新标准。