综述：年龄相关性肌肉骨骼疾病中的脂质代谢：对肌肉减少症和骨质疏松症的见解

这篇综述深入探讨了脂质代谢在年龄相关性肌肉骨骼疾病（MSDs）中的关键作用，聚焦肌肉减少症（sarcopenia）和骨质疏松症（osteoporosis）的病理机制。文章系统梳理了脂肪酸摄取、脂质信号传导和脂毒性在肌肉退化中的作用，以及脂质介导的破骨细胞、成骨细胞调控和骨重塑过程，强调了年龄相关的代谢变化如何加剧骨质流失。此外，综述还讨论了靶向脂质通路的潜在治疗策略，为理解脂质代谢紊乱在MSDs中的影响提供了新视角。

　　

引言

年龄相关性肌肉骨骼疾病（MSDs），尤其是骨质疏松症和肌肉减少症，严重影响老年人群的生活质量，导致慢性疼痛、行动能力下降和骨折风险增加。据统计，美国每年因MSDs造成的经济负担高达8740亿美元，占GDP的6%。骨质疏松症患者骨折风险高达40%，而肌肉减少症在65岁以上人群中的患病率为3-24%，且随年龄增长显著上升。

脂质代谢概述

脂质是细胞结构和能量储存的关键成分，其代谢包括消化、吸收、运输和分解等过程。甘油三酯（TAGs）通过淋巴系统和血液运输至靶组织或肝脏，经β-氧化生成乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），进入三羧酸循环（TCA）产生能量。长链脂肪酸需依赖肉碱棕榈酰转移酶（CPT1/2）进入线粒体基质完成氧化。这一过程为肌肉和骨骼细胞提供持续能量，维持其正常功能。

肌肉细胞中的脂质代谢

骨骼肌细胞通过脂肪酸转运蛋白（FATPs）和脂滴（LDs）动态调节脂质利用。脂滴表面覆盖着脂滴相关蛋白（PLINs），其中PLIN2和PLIN5分别调控脂质储存和线粒体通讯。衰老过程中，脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）表达下降，导致脂质积累和胰岛素抵抗。此外，神经酰胺（ceramide）通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶抑制胰岛素信号通路，减少葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的膜定位，加剧肌肉退化。

骨细胞中的脂质代谢

胆固醇通过脂筏调控核因子κB受体活化因子配体（RANKL）信号，促进破骨细胞分化。而长链多不饱和脂肪酸（LCPUFAs）如ω-3可抑制破骨细胞生成，保护骨密度。成骨细胞主要依赖细胞外脂质来源，通过低密度脂蛋白受体（LRP1）和清道夫受体B1（Scarb1）摄取脂蛋白。高脂饮食（HFD）模型中，氧化脂质通过增加RANKL分泌和抑制Wnt/β-连环蛋白通路，导致骨形成减少和脂肪细胞分化增加。

脂质代谢异常与疾病

肌肉减少症患者血浆中磷脂酰甘油（PG）和神经酰胺水平升高，与握力和骨骼肌指数（SMI）负相关。骨质疏松症患者则表现为甘油磷脂代谢紊乱，如磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）的显著变化。动物模型中，卵巢切除（OVX）小鼠的骨髓脂质组学显示鞘脂类（如乳糖基神经酰胺）上调，而PE 35:5下调，提示脂质积累与骨质流失密切相关。

治疗策略

靶向脂质代谢的疗法包括：

1. 1.

   抑制神经酰胺合成：通过沉默丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）或使用抑制剂Myriocin恢复线粒体功能。

2. 2.

   调节脂滴蛋白：PLIN5过表达可减少二酰甘油（DAG）积累，改善胰岛素敏感性。

3. 3.

   双膦酸盐和Statins：唑来膦酸（ZA）通过甲羟戊酸途径降低脂质沉积，而他汀类药物通过上调骨形态发生蛋白2（BMP-2）促进成骨分化。

4. 4.

   生物制剂：如抗硬化蛋白抗体Romosozumab和抗RANKL单抗Denosumab，兼具改善骨密度和调节脂代谢的作用。

结论

脂质代谢紊乱是年龄相关性肌肉骨骼疾病的核心病理机制之一。通过靶向脂肪酸氧化、炎症通路和细胞分化，未来或可开发出更精准的治疗策略，缓解肌肉和骨骼的退行性病变。