遗传性血管性水肿新突破：MYOF等基因变异拓展HAE-nC1-INH的分子图谱与个体化治疗策略

本研究针对遗传性血管性水肿伴正常C1抑制剂（HAE-nC1-INH）的分子机制不明和诊疗困境，通过全外显子测序发现亚洲人群首报的MYOF变异及KNG1、HS3ST6新突变，揭示非经典缓激肽通路在血管通透性调控中的作用。研究证实兰替鲁单抗（lanadelumab）疗效存在基因型依赖性，为HAE-nC1-INH的精准分型与治疗提供重要依据。

　　

论文解读

遗传性血管性水肿（HAE）是一种以反复发作的皮下或黏膜水肿为特征的罕见病，其中伴正常C1抑制剂（HAE-nC1-INH）亚型因遗传异质性和非典型临床表现，常导致误诊和延误治疗。尽管已知FXII、PLG等基因突变可致病，但约30%病例仍无法用现有基因panel解释，且患者对缓激肽（bradykinin）靶向药物的反应差异显著。这种"诊断黑洞"和"治疗盲区"严重制约临床实践，尤其亚洲人群相关数据极度匮乏。

为破解这一难题，复旦大学附属华山医院过敏与免疫科团队在《Journal of Clinical Immunology》发表研究，通过对27例HAE患者（含8例HAE-nC1-INH）的系统分析，首次在亚洲人群中发现4个新型MYOF变异（c.5923G>A等），并报道HS3ST6 c.497G>A导致的难治性下肢水肿特殊表型。这些发现将血管内皮生长因子（VEGF）信号通路相关基因纳入HAE致病网络，挑战了传统缓激肽中心论。研究同时揭示兰替鲁单抗对FXII突变患者存在延迟响应现象，而对HS3ST6突变者完全无效，为临床分层治疗提供分子依据。

关键技术方法

研究采用多中心回顾性设计，纳入2021-2024年华山医院确诊的HAE队列。通过全外显子测序（WES）结合ACMG指南进行变异解读，重点分析已知HAE相关基因（FXII/ANGPT1/MYOF等）及新候选基因。采用NovaSeq 6000平台完成测序，GATK流程进行变异检测。临床评估包括发作频率、部位及兰替鲁单抗治疗前后的血管性水肿控制测试（AECT）评分。

主要研究结果

1. 1.

   基因变异谱系拓展

   在8例HAE-nC1-INH患者中鉴定出4种新型MYOF错义变异（如p.Glu1975Lys），1例HS3ST6 p.Arg166His变异携带者表现为抗生素难治性持续性下肢水肿。值得注意的是，1例HAE-2患者同时携带SERPING1 p.Gln372*和MYOF p.Thr183Ile，提示多基因叠加致病的可能性。

2. 2.

   临床表型异质性

   MYOF变异者多伴过敏性疾病（75% vs 总体40.74%），且3例出现瘙痒性皮疹与水肿共发，打破HAE"非瘙痒"的传统认知。HS3ST6突变病例对艾替班特（icatibant）和兰替鲁单抗均无反应，提示其可能通过肝素硫酸代谢异常独立于缓激肽通路致病。

3. 3.

   治疗反应分层

   兰替鲁单抗使HAE-1/2患者月发作次数从4.3±1.2降至0.2±0.4（p<0.001），但HAE-nC1-INH组疗效显著分化：FXII c.303_304del患者需10次注射才达完全缓解，而HS3ST6突变者6次治疗无效。1例MYOF p.Arg2001Gly携带者虽腹痛频率降低，但未达完全控制，支持VEGF通路旁路激活假说。

结论与展望

该研究首次绘制中国HAE-nC1-INH的分子图谱，揭示MYOF作为亚洲人群潜在高频突变基因的价值。发现HS3ST6相关持续性水肿新表型，为修订国际诊断标准提供证据。治疗反应数据证明，基于基因型的"精准预防"策略优于传统统一方案，如FXII突变需延长兰替鲁单抗疗程，而MYOF变异可能需要联合抗VEGF治疗。未来需通过类器官模型和透射电镜等技术，深入解析MYOF如何通过VEGFR2内吞调控血管屏障功能，这将为广谱血管通透性疾病的治疗开辟新路径。