靶向α-突触核蛋白聚集体的脑穿梭抗体SAR446159：治疗突触核蛋白病的新一代免疫疗法

本研究针对帕金森病(PD)和多系统萎缩(MSA)等突触核蛋白病(synucleinopathies)的病理特征，开发了双特异性抗体SAR446159。该抗体通过IGF1R介导的脑穿梭技术突破血脑屏障(BBB)，选择性靶向α-突触核蛋白(α-Syn)聚集体，在体外和体内模型中均显示出抑制病理蛋白播种和清除聚集体的双重功效。研究为神经退行性疾病的抗体治疗提供了新策略，相关成果发表在《npj Parkinson's Disease》。

　　

在神经退行性疾病研究领域，突触核蛋白病(synucleinopathies)一直是最具挑战性的疾病类型之一。这类疾病包括帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA)，其共同特征是大脑中α-突触核蛋白(α-Syn)的异常聚集。就像多米诺骨牌效应一样，这些错误折叠的蛋白质会"传染"给正常蛋白，形成病理性的聚集体，最终导致神经元功能障碍和死亡。更棘手的是，这些致病蛋白聚集体能够沿着神经网络扩散，使得病情不断恶化。目前临床上针对这些疾病的治疗大多只能缓解症状，无法阻止疾病的进展。

面对这一医学难题，科学家们将目光投向了免疫疗法。抗体药物在癌症和自身免疫疾病治疗中已经展现出强大威力，但在神经退行性疾病领域却屡屡受挫。这主要受到两大瓶颈制约：一是血脑屏障(BBB)的阻挡使得99%以上的抗体无法进入大脑；二是难以精准靶向致病蛋白聚集体而避免与正常蛋白结合。正是这些挑战，促使Sungwon An等研究者开展了这项突破性的工作。

为了攻克这些难题，研究团队设计了一种革命性的双特异性抗体SAR446159。这个分子由两部分组成：一部分是能够特异性识别α-Syn聚集体的抗体1E4；另一部分是靶向胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)的单链可变片段(scFv)，作为穿越血脑屏障的"特洛伊木马"。这种巧妙设计使得抗体能够突破血脑屏障的封锁，直达病变部位发挥作用。

研究采用了多种关键技术方法：表面等离子体共振(SPR)分析抗体结合特性；诱导多能干细胞(iPSC)分化的神经元-小胶质细胞共培养系统评估抗体功能；α-Syn预形成纤维(PFF)诱导的小鼠模型验证治疗效果；质谱分析药代动力学参数；免疫组化检测病理蛋白清除效果。人源化抗体构建和脑穿梭技术是该研究的核心创新点。

SAR446159 preferentially binds aggregated α-Syn

通过表面等离子体共振分析发现，SAR446159对α-Syn聚集体的结合亲和力(K_D)达到亚皮摩尔级别，比其对单体的亲和力高出5个数量级。这种惊人的选择性使其能够精准靶向致病聚集体，避免被大量正常单体"淹没"。

SAR446159 can detect pathological α-Syn in PD- and MSA-patient brain tissue

免疫组化结果显示，1E4抗体组分能够识别PD患者脑组织中的路易小体(LB)和路易神经突(LN)，以及MSA患者特有的胶质细胞质内包涵体。这种广谱识别能力表明该抗体可以适用于不同类型的突触核蛋白病。

SAR446159 blocked neuronal uptake of α-Syn PFFs and clearance by microglia

在iPSC分化的多巴胺能神经元培养实验中，SAR446159成功阻断了病理蛋白聚集体的神经元内化。更令人振奋的是，它还能促进小胶质细胞对聚集体的吞噬清除，实现"一箭双雕"的治疗效果。

SAR446159 exhibits improved brain and CSF exposure over 1E4

药代动力学研究显示，在啮齿类和非人灵长类动物中，搭载脑穿梭技术的SAR446159在中枢神经系统的暴露量显著高于传统抗体。其脑组织/血清药物浓度比达到0.18%，是普通抗体的4.5倍。

SAR446159 reduced protein aggregate burden in aged mice overexpressing human α-Syn

在过表达人源α-Syn的老年转基因小鼠中，SAR446159治疗显著减少了磷酸化α-Syn(Ser129)阳性细胞数量。值得注意的是，普通抗体1E4在相同剂量下未能显示出类似效果，凸显了脑穿梭技术的关键作用。

SAR446159 reduced pathology in an inducible mouse model of synucleinopathy

在PFF诱导的小鼠模型中，经过6个月的治疗，SAR446159使黑质致密部(SNpc)的病理包涵体减少57%，纹状体多巴胺能神经纤维损失降低51%，并显著改善动物的运动功能。这些数据为临床转化提供了坚实依据。

这项研究在多个方面具有里程碑意义。首先，它成功解决了抗体药物递送的中枢神经系统瓶颈问题，为神经退行性疾病的生物治疗开辟了新途径。其次，该工作首次证明双功能抗体可以同时实现病理蛋白的神经元摄取阻断和小胶质细胞清除促进，这种"双管齐下"的策略可能成为未来神经退行性疾病治疗的新范式。再者，研究展示的脑穿梭技术具有平台化潜力，可推广应用于其他中枢神经系统疾病的抗体开发。

从临床角度看，SAR446159已经进入I期临床试验(NCT05756920)，其安全性和药代动力学数据将直接影响这类药物的开发前景。特别值得注意的是，该抗体对PD和MSA患者脑组织病理的广泛识别能力，暗示其可能成为首个覆盖多种突触核蛋白病的广谱治疗药物。

当然，这项研究也留下了一些有待解答的问题。例如，长期使用是否会产生针对脑穿梭组分的免疫反应？在疾病不同阶段介入治疗的疗效差异如何？这些问题的答案将决定这类疗法最终的临床应用价值。但无论如何，这项研究已经为战胜神经退行性疾病带来了新的希望，其科学价值和临床意义不容小觑。