肥胖通过孟德尔随机化和转录组学分析加速免疫衰老：白细胞端粒缩短的关键机制

本研究针对肥胖如何影响白细胞端粒长度(LTL)及免疫衰老这一科学难题，通过孟德尔随机化(MR)分析四种肥胖指标(BMI/BFP/WC/WHR)与LTL的因果关系，并结合外周血单核细胞(PBMCs)转录组测序，首次揭示肥胖通过上调ID2、LMNA等衰老相关基因表达加速免疫细胞衰老的分子机制。研究发现BMI>40kg/m2的严重肥胖者LTL缩短最显著，而减重手术可逆转衰老相关基因表达，为肥胖相关早衰干预提供新靶点。

　　

肥胖与衰老的隐秘关联

在当代生物医学领域，肥胖与衰老如同交织的谜团。尽管已知肥胖会加速多种器官功能衰退，但其如何通过白细胞端粒长度(LTL)这一"分子时钟"推动免疫系统衰老，始终缺乏确凿证据。更令人困惑的是，不同肥胖指标（如BMI反映整体重量，BFP直接测量脂肪含量，WC/WHR评估腹部脂肪分布）对LTL的影响是否存在差异？这些差异又是否与代谢疾病相关？这些问题成为破解肥胖相关早衰机制的关键。

科学破局之道

《Scientific Reports》最新发表的研究通过创新性整合孟德尔随机化(MR)与转录组学技术，首次系统解答了这些难题。研究团队选取英国生物银行(UK Biobank)和FinnGen数据库的GWAS数据，以BMI、BFP、WC、WHR相关SNP作为工具变量，采用双样本MR和两阶段最小二乘法(2SLS)分析其与LTL的因果关系。同时分析GSE32575数据集中的PBMCs转录组，比较瘦个体、肥胖个体术前/术后三组的基因表达差异，重点关注细胞衰老和端粒动态相关基因。

关键技术方法

1. 1.

   孟德尔随机化分析：采用逆方差加权(IVW)、MR-Egger等方法，筛选F值>10的SNP作为工具变量，通过多变量MR调整血脂和2型糖尿病(T2D)的混杂效应

2. 2.

   转录组分析：基于limma包筛选差异表达基因(DEGs)，使用clusterProfiler进行GO/KEGG富集分析，结合MSigDB数据库解析衰老相关通路

3. 3.

   样本来源：6名瘦个体(BMI=21kg/m²)和18名肥胖个体(BMI=44kg/m²)术前/术后PBMCs样本

肥胖指标与LTL的因果阶梯

BMI/BFP/WC的显著影响

研究发现BMI每增加1单位导致LTL缩短0.046单位(P=2.78E-12)，解释11%的LTL变异；BFP影响更显著(β=-0.067)，而WC的作用依赖于血脂水平。多变量MR显示BMI/BFP的影响独立于T2D存在，凸显其直接促衰老效应。

肥胖程度的阈值效应

分层分析揭示BMI>40kg/m²的III级肥胖者LTL缩短最显著(MR2=0.5944)，而超重和I-II级肥胖影响较弱，提示存在"40阈值"现象。体脂分布分析则发现下肢脂肪对LTL影响最大(左腿脂肪解释23%变异)。

免疫衰老的分子指纹

肥胖者PBMCs中ID2、LMNA、TENT4B等衰老标志基因显著上调，伴随IL6等促炎因子升高。减重手术后这些基因表达回落，同时组蛋白基因(H2AC6/H2BC4等)表达降低，显示肥胖可能通过表观遗传修饰加速免疫衰老。GSEA分析揭示NF-κB和mTORC1信号通路激活，而p53通路抑制，构成独特的衰老分子特征。

临床转化的双重启示

该研究首次确立严重肥胖(BMI>40)与LTL缩短的因果关系，为肥胖分级管理提供量化依据。发现BFP较BMI更能全面预测衰老风险，推动体成分检测在早衰评估中的应用。更关键的是，减重手术可逆转衰老相关基因表达，这为开发靶向ID2/LMNA的抗衰老干预策略奠定基础。未来研究需扩大样本验证"40阈值"现象，并探索不同减重方式对端粒动态的影响。

这项由中国团队完成的研究，通过多组学联用破解了肥胖加速衰老的分子机制，为实施精准体重管理以延缓免疫衰老提供了理论依据和实践路径。