泰国EGFR突变晚期非小细胞肺癌中HLA-A的关联性研究：治疗结局与肿瘤微环境的深度解析

本研究针对泰国EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，探讨HLA-A亚型与EGFR-TKIs疗效及肿瘤免疫微环境（TIME）的关联。通过前瞻性队列分析84例患者，发现HLA-A亚型与无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及CD8+ TILs、PD-L1表达无显著相关性，提示HLA-A的肽段结合亲和力差异未转化为临床预后或TIME模式，为EGFR靶向治疗的免疫调控机制提供了新视角。

　　

研究背景与意义

非小细胞肺癌（NSCLC）是泰国癌症死亡的主因之一，近50%的晚期患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著改善了疗效，但耐药问题仍不可避免。既往研究显示，HLA（人类白细胞抗原）I类分子尤其是HLA-A亚型，可能通过影响EGFR突变肽段的呈递，调控CD8⁺ T细胞免疫应答，从而影响早期NSCLC预后。然而，这一机制在晚期EGFR突变NSCLC中的临床意义尚不明确。此外，EGFR突变肿瘤通常表现为低PD-L1表达和CD8⁺ TILs浸润，这种“冷肿瘤”特征是否与HLA-A亚型相关，成为亟待解答的问题。

研究方法

研究团队在泰国朱拉隆功大学医院开展前瞻性队列研究，纳入84例接受EGFR-TKIs治疗的晚期EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）NSCLC患者。通过全外显子测序（OptiType算法）分析HLA-A亚型，结合免疫组化评估肿瘤微环境（PD-L1 TPS≥15%或CD8⁺ TILs≥10%定义为炎症性TIME）。采用多变量Cox回归模型分析HLA-A亚型与PFS、OS的关联。

研究结果

1. 1.

   HLA-A亚型分布特征

   外显子19缺失患者中，HLA-A11:01占比最高（82.1%），而L858R突变患者以HLA-A33:03为主（57.1%）。

2. 2.

   临床结局分析

   感兴趣HLA-A亚型（如A11:01、A33:03）与非感兴趣亚型的PFS（16.4 vs. 12.5个月）和OS（31.8 vs. 34.8个月）无显著差异。多变量分析显示，EGFR-TKIs代际（2-3代优于1代，HR=0.36）和肝转移（HR=2.98）是PFS的独立预测因子。

3. 3.

   肿瘤微环境关联

   HLA-A亚型与炎症性TIME或CD8⁺ TILs浸润无显著相关性。仅11%患者表现为PD-L1高表达，4.4%存在CD8⁺ TILs高浸润。

结论与讨论

该研究首次在泰国人群中系统评估了HLA-A亚型对EGFR突变晚期NSCLC的预后价值，发现其与治疗结局及TIME模式无显著关联。这一结果与早期NSCLC研究形成对比，提示HLA-A的免疫调控作用可能因疾病分期、种族差异或治疗方式（如靶向治疗 vs. 手术）而不同。研究局限性包括样本量较小（尤其L858R亚组仅7例）和以一代TKI为主的治疗背景。未来需探索HLA-A与其他免疫检查点抑制剂的协同效应，为联合治疗策略提供依据。论文发表于《Scientific Reports》，为EGFR靶向治疗的精准免疫调控机制补充了重要证据。