综述：Bcl-2修饰因子（Bmf）——被忽视的BH3-only蛋白在细胞命运调控中的多面性

这篇综述全面梳理了Bcl-2修饰因子（Bmf）作为关键BH3-only蛋白的最新研究进展。文章系统阐述了Bmf通过调控失巢凋亡（anoikis）参与造血（hematopoiesis）、生殖（gametogenesis）等生理过程，并在肿瘤（tumorigenesis）、糖尿病等疾病中发挥重要作用。特别强调了Bmf与DLC2、Bcl-xL等靶点的相互作用机制，以及MAPK、YAP等通路的调控网络，为开发新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

一般特征

Bmf蛋白作为Bcl-2家族中研究较少的BH3-only成员，其基因位于人类15号染色体q14/15.1区域。通过三种可变剪接形式产生不同亚型：含184个氨基酸的Bmf I（主要功能型）以及缺失BH3结构域的Bmf II（163aa）和Bmf III（129aa）。

显示其结构特征包含DLC2结合域和BH3功能域，在免疫系统、消化系统和生殖系统中高表达。

分子机制

晶体结构分析揭示Bmf通过BH3结构域与Bcl-xL、Bcl-2形成疏水相互作用和盐桥（如Asp142-Arg139），而与Mcl-1仅通过水介导氢键结合，这解释了其亲和力差异。

展示了这些关键相互作用。功能上，Bmf兼具"激活剂"（微弱激活Bax/Bak）和"敏化剂"（拮抗抗凋亡蛋白）双重特性，这种双重性取决于细胞环境。

生理病理功能

在失巢凋亡调控中，Bmf从肌球蛋白V释放后易位至线粒体触发凋亡。敲除研究表明其功能具有冗余性：Bmf缺陷小鼠虽能正常发育，但会出现B细胞异常积聚（增加50%成熟B细胞）和γ辐射诱导的胸腺淋巴瘤。生殖系统中，Bmf缺失导致雌鼠子宫阴道发育异常（20%出现阴道闭锁），并延长雌性生育期约100天。

调控网络

转录层面受FOXO3正调控和YAP/TEAD/SLUG复合物负调控；表观遗传方面，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如伏立诺他可上调Bmf表达。翻译后修饰中，p38 MAPK磷酸化Thr72位点促进Bmf-DLC2解离，而ERK2磷酸化Ser74/Ser77则抑制其活性。

完整呈现了这一复杂调控体系。

疾病关联

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，rs539846-A多态性通过改变RELA结合降低BMF表达；肝癌中YAP/Bmf轴调控肿瘤干细胞特性；糖尿病血管钙化中lncRNA-ES3/miR-34c-5p/BMF通路起关键作用。治疗策略上，针对KRAS突变肿瘤联合YAP抑制可恢复Bmf介导的凋亡，这为精准治疗提供了新思路。