淋巴瘤加速T细胞与组织衰老：揭示癌症诱导免疫衰老的新机制

本研究揭示了B细胞淋巴瘤通过诱导年轻T细胞的表观遗传重编程和铁代谢紊乱，加速其向衰老表型转变的机制。研究人员通过单细胞测序(scRNA-seq)和染色质可及性分析(ATAC-seq)发现，淋巴瘤微环境促使年轻T细胞表现出与老年T细胞相似的转录组特征、表观遗传标记和功能缺陷，同时引发全身组织衰老标志物表达升高。该研究为理解癌症相关衰老并发症提供了新视角，并为改善癌症免疫治疗策略指明了潜在靶点。

　　

在老龄化社会背景下，癌症与衰老的交互作用日益受到关注。特别引人深思的是，许多年轻癌症患者在接受治疗后表现出早衰特征，这种现象传统上归因于放疗或化疗的副作用。然而，《Cancer Cell》最新发表的研究提出了一个颠覆性观点：癌症本身可能就是加速衰老的"元凶"。该研究以B细胞淋巴瘤为模型，揭示了肿瘤如何"劫持"免疫系统的衰老程序，为理解癌症相关衰老并发症开辟了新视角。

研究团队采用多组学技术揭示了淋巴瘤诱导衰老的分子机制。通过移植Eμ-Myc淋巴瘤模型，比较年轻与老年小鼠的免疫细胞变化；利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析T细胞转录组特征；采用ATAC-seq检测染色质开放区域；结合流式细胞术定量细胞内铁离子和β淀粉样蛋白聚集；并建立可诱导清除的淋巴瘤模型评估衰老表型的可逆性。人类样本包括健康供体和复发/难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)患者的T细胞。

淋巴瘤加速T细胞与组织衰老

研究发现年轻淋巴瘤小鼠的T细胞在12天内就表现出与老年T细胞相似的衰老特征。通过Eμ-Myc淋巴瘤移植实验证实，年轻小鼠的CD4⁺和CD8⁺T细胞数量显著减少，而老年小鼠的T细胞数量保持稳定，表明老年T细胞对淋巴瘤诱导的变化具有抵抗性。

老年免疫细胞对淋巴瘤诱导的表型变化具有抵抗性

流式分析显示，淋巴瘤显著增加年轻CD4⁺T细胞的CD39、CD69、KLRG1和PD-1表达，但老年T细胞几乎不受影响。转录因子分析发现，年轻T细胞中TBET、TOX和FOXP3显著上调，而老年T细胞保持稳定。

淋巴瘤驱动年轻T细胞向老年群体转变

单细胞测序揭示，年轻淋巴瘤小鼠的T细胞转录组与老年T细胞高度重叠，而老年T细胞在淋巴瘤微环境中变化有限。特别值得注意的是，年轻T细胞中CD4⁺Foxp3⁺Tregs和衰老相关T细胞(Taa)群体显著增加，这些变化与正常衰老过程相似。

淋巴瘤触发年轻CD4⁺T细胞的年龄相关表观遗传重编程

ATAC-seq分析发现，年轻T细胞在淋巴瘤微环境中出现430个染色质开放区域(OCRs)变化，是老年T细胞的4倍。关键发现是血红素代谢通路在年轻淋巴瘤T细胞中显著激活，而在老年T细胞中该通路被抑制。

淋巴瘤与衰老改变T细胞的铁稳态

淋巴瘤使年轻和老年T细胞的铁离子(Fe²⁺)水平均升高，但只有年轻T细胞因此发生铁死亡。机制上，老年T细胞高表达抗铁死亡基因Alfm2和Gpx4。人类R/R LBCL患者的年轻T细胞也表现出铁积累，但老年患者T细胞未出现显著变化。

淋巴瘤促进年轻组织和T细胞的加速衰老

淋巴瘤年轻小鼠的主动脉、肾脏等组织中Cdkn2a和Tnfa表达显著升高。单细胞数据发现年轻淋巴瘤T细胞中衰老相关基因Serpine1和Timp2上调，染色质开放区域与老年T细胞相似。特别值得注意的是，淋巴瘤年轻T细胞出现β淀粉样蛋白聚集和内质网减少等蛋白稳态缺陷。

部分淋巴瘤驱动的衰老表型可逆

通过可诱导清除的Eμ-Myc;DTR淋巴瘤模型发现，清除肿瘤后T细胞的铁积累和蛋白稳态缺陷持续存在，但炎症因子产生和记忆表型部分恢复。组织衰老标志物Cdkn2a表达保持高位，而Tnfa水平可恢复正常。

这项研究首次系统证明B细胞淋巴瘤足以独立诱发全身性加速衰老，揭示了癌症与衰老交互作用的新机制。发现老年T细胞对肿瘤诱导的变化具有抵抗性，这一现象为理解老年患者免疫治疗反应差异提供了线索。研究还鉴定出铁代谢紊乱是连接癌症与免疫衰老的关键节点，为开发针对癌症相关衰老的干预策略指明了方向。特别值得注意的是，部分衰老表型的可逆性提示，及时清除肿瘤可能减轻某些衰老并发症，这对改善癌症幸存者生活质量具有重要临床意义。该研究将推动"癌症诱导衰老"这一新概念的发展，并为开发延缓治疗相关衰老的靶向疗法奠定基础。