外源性雌激素增强雄性灵长类T细胞活化：性别确认激素治疗的免疫学影响

本研究针对性别确认激素治疗(GAHT)中雌激素(17β-estradiol, E2)对免疫系统的影响机制不明的问题，通过建立雄性恒河猴模型，系统评估了E2治疗对T细胞活化、疫苗反应及HIV易感性的影响。研究发现E2治疗可抑制内源性睾酮，诱导雌性生理特征，并通过上调CCR5+ CD4+ T细胞频率增强细胞免疫激活，为理解跨性别激素治疗的免疫调节机制提供了重要依据。

　　

在人类免疫反应中，性别差异一直是科学界关注的焦点。女性通常对疫苗接种产生更强的抗体反应，更易患自身免疫疾病，但在控制HIV-1感染方面表现更优。这种差异究竟是由性染色体还是性激素主导？这个问题在跨性别医学领域尤为重要——全球约150万跨性别女性(transgender women, TGW)通过外源性雌激素治疗获得性别认同的生理特征，但其对免疫系统的影响长期缺乏系统研究。更令人担忧的是，TGW群体HIV感染率是顺性别者的49-66倍，这是否与雌激素治疗导致的免疫改变有关？

为解答这些问题，由Mauricio A. Martins团队在《Cell Reports》发表的研究首次建立了雄性恒河猴(rhesus macaques, RMs)模型，模拟跨性别女性的激素治疗过程。研究人员采用皮下缓释E2颗粒给药，通过长达27周的纵向研究，结合转录组、蛋白质组和多参数流式分析，首次揭示了外源性雌激素对雄性灵长类免疫系统的重塑机制。

关键技术方法包括：1) 建立优化的E2缓释颗粒给药方案(0.3 mg/kg)，监测激素动力学；2) 使用LNP/mRNA疫苗(编码HIV-1 Env蛋白)扰动免疫稳态；3) 全血RNA测序分析免疫通路变化；4) 多组织(外周血、结肠、直肠)淋巴细胞亚群流式检测；5) Olink平台92种炎症因子筛查。

研究结果

E2治疗诱导雌性生理特征

E2治疗显著抑制内源性睾酮(低于12 ng/dL检测限)，并诱导恒河猴出现雌性特征：乳头体积增大3倍(p<0.01)，皮肤出现类似雌性猴的性皮肤红疹。血液参数呈现"女性化"改变：红细胞、血红蛋白显著降低(p<0.05)，血小板升高(p<0.01)，与临床TGW数据一致。

先天免疫应答受抑制

转录组分析显示，E2治疗显著下调干扰素信号通路(Hallmark IFN-α/γ反应，FDR<0.05)和NF-κB相关炎症基因。髓系细胞(单核/中性粒细胞)相关基因模块持续抑制，而NK细胞相关基因在疫苗接种后显著上调。

T细胞活化增强

疫苗接种后，E2组外周血CCR5⁺ CD4⁺ T细胞频率较对照组升高2.3倍(p<0.05)，这与TGW临床观察一致。结肠黏膜CCR5⁺ CD4⁺淋巴细胞在治疗早期即显著增加(p<0.01)。流式数据显示CD8⁺中央记忆T细胞减少，而Th17(CCR6⁺)亚群在直肠黏膜后期增加。

疫苗反应不受影响

尽管E2改变基础免疫状态，但两组mRNA疫苗诱导的Env特异性T细胞反应和中和抗体滴度无差异。值得注意的是，一只E2治疗猴出现短暂性抗核抗体(anti-dsDNA/RNP/Sm等)升高，提示个体化自身免疫风险。

讨论与意义

该研究首次在灵长类模型中证实，外源性雌激素可通过抑制睾酮和直接作用于ERα(雌激素受体α)双重机制，重塑雄性免疫系统向"女性化"模式转变：增强适应性免疫(特别是CCR5⁺ CD4⁺ T细胞扩增)而抑制先天免疫。这一发现为解释TGW群体HIV高感染率提供了机制线索——CCR5作为HIV-1主要共受体，其表达增加可能提升病毒易感性。

研究创新性地采用LNP/mRNA疫苗作为免疫扰动工具，揭示雌激素效应在稳态下隐匿、在免疫挑战时显现的特点。临床转化方面，建议监测TGW患者黏膜CCR5⁺ T细胞动态，并探索长效抗逆转录病毒药物(如lenacapavir)与激素治疗的相互作用。该模型为性别差异免疫学研究提供了新范式，未来可扩展至自身免疫疾病、肿瘤免疫等研究领域。