HLA-E-NKG2A轴调控CD8+T细胞空间分布驱动HIV在淋巴结B细胞滤泡中持续存在的机制研究

本研究针对HIV在淋巴结B细胞滤泡(BCF)中持续存在的免疫逃逸机制，通过空间转录组学和高维组织细胞分析技术，首次揭示了HLA-E-NKG2A免疫检查点轴通过表观遗传调控抑制CD8+T细胞的细胞毒性功能，为HIV组织储库清除策略提供了新靶点。

在艾滋病治疗领域，尽管抗逆转录病毒疗法(ART)能有效控制血液中的病毒载量，但HIV仍在淋巴组织B细胞滤泡(BCF)中形成顽固的病毒储库。这一现象背后存在一个关键科学问题：为何具有强大杀伤能力的CD8⁺T细胞无法有效清除这些病毒避难所？Andrea O. Papadopoulos和Zaza Ndhlovu团队在《Cell Reports》发表的研究，通过创新性地结合空间多组学技术和免疫学分析，揭示了HIV通过重塑淋巴结微环境实现免疫逃逸的精细机制。

研究人员采用的关键技术包括：1）对45例HIV感染者/未感染者的配对外周血和淋巴结样本进行高维组织细胞定量分析；2）基于GeoMx DSP平台的空间转录组学解析HIV感染滤泡的免疫微环境特征；3）ATAC-seq和RNA-seq联合分析淋巴结与外周CD8⁺T细胞的表观遗传差异；4）多色免疫荧光技术定位HLA-E蛋白在滤泡中的空间分布。

B细胞滤泡中HIV感染的CD4⁺T细胞引发CD8⁺T细胞浸润增加

通过定量图像分析发现，HIV Gagp24⁺细胞主要富集于BCL6⁺的B细胞滤泡，且HIV阳性滤泡的CD8⁺T细胞浸润程度与病毒载量呈正相关（r=0.077，p<0.0001）。

滤泡内CD8⁺T细胞缺乏颗粒酶B(GZMB)表达

细胞邻域分析显示，GZMB⁺CD8⁺T细胞在滤泡外区域显著多于滤泡内（p=0.0056）。ATAC-seq揭示淋巴结CD8⁺T细胞在GZMB和PRF1基因位点呈现染色质关闭状态，伴随T-bet表达下调（p=2.68×10^-12），而Eomes表达升高（p=0.011）。

HIV感染滤泡呈现HLA-E上调的免疫调节微环境

空间转录组学发现HLA-E表达与Gagp24水平高度相关（r=0.9394，p=0.0002），共表达B2M、PDCD1等免疫调节基因。免疫荧光证实HLA-E蛋白在HIV⁺滤泡的密度显著高于未感染滤泡（p<0.0001）。

NKG2A⁺CD8⁺T细胞表现出细胞毒性功能抑制

流式分析显示滤泡辅助性T细胞(Tfh)的HLA-E表达显著高于非Tfh细胞（p=0.0008），而表达NKG2A的CD8⁺T细胞中GZMB表达降低，尤其在淋巴结组织中（p=0.0115）。

该研究首次在空间维度证实了HIV通过HLA-E-NKG2A轴建立"免疫豁免"微环境的机制：1）病毒诱导滤泡内HLA-E上调；2）HLA-E与NKG2A⁺CD8⁺T细胞结合抑制其细胞毒性；3）表观遗传重编程维持了这种功能抑制状态。这一发现为开发靶向免疫检查点的"shock and kill"策略提供了理论依据，提示阻断NKG2A/HLA-E相互作用可能增强CTL对组织储库的清除能力。研究采用的跨尺度分析框架——从空间转录组到单细胞表观调控——为解析复杂组织微环境中的免疫互作树立了新范式。