MEK抑制剂通过调控CD8+TCF1+干细胞样T细胞分化延缓人类皮肤移植排斥反应

本研究为解决器官移植后免疫排斥难题提供了新思路。研究人员通过人源化小鼠模型发现MEK抑制剂trametinib能显著延长异体皮肤移植物存活时间，其机制是通过抑制CD8+效应T细胞分化、促进CD8+TCF1+干细胞样T细胞积累，同时维持CD4+T细胞的IL-7R表达。该成果为临床移植免疫治疗提供了潜在新靶点。

　　

器官移植是治疗终末期疾病的重要手段，但免疫排斥和长期免疫抑制剂的毒副作用仍是临床面临的重大挑战。目前临床常用的免疫抑制剂如钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors)虽能有效控制排斥反应，但会导致肾功能损害、感染和恶性肿瘤等并发症。因此，寻找既能有效抑制alloimmune response（同种异体免疫反应）又能减少毒副作用的治疗策略成为研究热点。

MEK-ERK信号通路作为RAS下游的关键通路，在肿瘤治疗中已有成熟抑制剂如trametinib。有趣的是，该通路也参与T细胞受体(TCR)信号转导，但MEK抑制剂在移植免疫领域的应用潜力尚未充分探索。Christine Chauveau和Simon Ville团队在《iScience》发表的研究，首次在人类免疫系统背景下揭示了MEK抑制剂调控移植排斥的新机制。

研究人员采用人源化NSG小鼠模型，将人类皮肤移植后注入第三方外周血单个核细胞(hPBMCs)诱导排斥反应。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)、流式细胞术和多色免疫荧光等关键技术，系统分析了trametinib对免疫细胞亚群的影响。

MEK抑制延缓皮肤移植排斥

研究发现trametinib治疗使皮肤移植物存活时间从18.4天延长至30.7天。尽管治疗组与对照组的CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润程度相当，但治疗组仅出现单个角质形成细胞坏死(3A级)，而对照组已发展为全层表皮坏死(3B级)。Ki67增殖指数分析证实trametinib显著减轻了表皮细胞损伤。

CD8⁺T细胞分化受阻

scRNA-seq揭示CD8⁺T细胞存在TCF1⁺、糖酵解和效应细胞三群。伪时序分析显示其分化轨迹为TCF1⁺→糖酵解→效应表型。trametinib显著增加TCF1⁺亚群比例(31.7% vs 15.3%)，这类细胞高表达干细胞特性基因(TCF7, LEF1)但低表达颗粒酶A(GZMA)。流式证实治疗组脾脏和皮肤移植物中CD8⁺TCF1⁺细胞增加2倍，而CD8⁺GZMA⁺效应细胞减少。

CD4⁺T细胞稳态维持

CD4⁺T细胞可分为IL7R-high、Tfh-like和Th1-like三群。trametinib促进IL7R-high亚群扩增，该群高表达归巢受体(S1PR1)和转录因子(FOXO1, KLF2)。流式验证治疗组CD4⁺IL7R⁺细胞比例显著升高，提示MEK抑制可能通过维持IL-7信号促进CD4⁺T细胞稳态重建。

该研究创新性地揭示MEK抑制剂通过"双管齐下"机制发挥作用：一方面阻断CD8⁺T细胞向效应表型分化，保留具有再生潜能的TCF1⁺干细胞样T细胞；另一方面维持CD4⁺T细胞稳态，可能减轻免疫抑制剂导致的淋巴细胞减少症。这些发现为开发既能控制排斥又促进免疫重建的移植新疗法提供了理论依据，具有重要的临床转化价值。