基于药食同源理念的微藻-黄芪多糖共载微球系统增强免疫检查点阻断疗法抗肿瘤效果并降低毒副作用

本研究针对免疫检查点阻断(ICB)疗法存在的低响应率和免疫相关不良事件(irAEs)问题，开发了由小球藻(Chlorella vulgaris)和黄芪多糖(Astragalus polysaccharides, APS)共载的结肠靶向微球系统(C. vulgaris/APS-MSs)。通过微流控技术构建的口服递送系统可调节肠道菌群，在黑色素瘤肺转移模型中显著增强CD8+ T细胞免疫应答，同时缓解ICB诱导的结肠炎和肺炎。该研究为优化癌症免疫治疗提供了创新的药食同源策略。

　　

免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockade, ICB)疗法虽然革新了癌症治疗格局，但临床上面临着两大难题：约60%患者对治疗无响应，以及高达59%的联合治疗患者出现严重免疫相关不良事件(irAEs)。其中，ICB相关结肠炎发生率可达40.4%，常导致治疗中断。更棘手的是，用于控制irAEs的免疫抑制剂又会削弱抗肿瘤效果，形成恶性循环。近年来，肠道菌群被证实是影响ICB疗效和毒性的关键因素，这为通过膳食干预调节菌群来优化治疗提供了新思路。

浙江大学医学院周敏团队在《Cell Biomaterials》发表的研究，创新性地将中国传统"药食同源"理念与现代生物技术相结合。研究人员选择具有悠久药用历史的黄芪多糖(Astragalus polysaccharides, APS)和营养丰富的小球藻(Chlorella vulgaris)作为功能成分，采用微流控技术构建了结肠靶向递送的共载微球系统(C. vulgaris/APS-MSs)。这个设计巧妙地解决了口服生物利用度低和胃酸降解两大难题，使活性成分能精准释放到结肠部位发挥调节作用。

研究采用的关键技术包括：微流控法制备单分散水包油微球，紫外交联固化技术实现结肠特异性释放，以及通过荧光标记（叶绿素和FITC）示踪体内分布。在动物模型方面，团队建立了DSS辅助的ICB诱导结肠炎模型和B16F10黑色素瘤肺转移模型，结合16S rDNA测序分析菌群变化，并通过粪便微生物移植(FMT)验证菌群的关键作用。

微球系统的构建与特性

研究团队开发的C. vulgaris/APS-MSs具有149.34±20.89μm的均一粒径，扫描电镜显示小球藻细胞均匀分布在微球中。体外释放实验证实该系统能在结肠部位实现75.62%的药物释放，而胃部和回肠释放量分别低于9.26%和22.40%。荧光示踪显示微球能在肠道滞留超过24小时，并通过粪便完整排出，证实其良好的生物安全性。

抗氧化与抗肿瘤双重功效

通过NBT、TMB和SA三种自由基清除实验，证实C. vulgaris/APS-MSs具有全面的抗氧化能力，能有效清除O₂^·-、H₂O₂和·OH。在LPS诱导的肠上皮细胞氧化损伤模型中，该系统显著降低ROS水平，细胞存活率提高至90%以上。同时，对B16F10黑色素瘤细胞表现出剂量依赖性杀伤作用，在100μg/mL浓度下抑制率超过70%。

缓解ICB相关毒性

在DSS联合α-CTLA-4/α-PD-1诱导的结肠炎模型中，C. vulgaris/APS-MSs治疗组小鼠结肠长度保持8.2±0.3cm（模型组仅6.5±0.4cm），脾肿大指数降低42%。组织学分析显示，治疗组结肠上皮完整性保持良好，TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子表达量下降60%-75%。在黑色素瘤肺转移模型中，该系统将ICB治疗小鼠的生存率从20%提升至80%。

增强抗肿瘤免疫应答

通过流式细胞术分析发现，C. vulgaris/APS-MSs联合治疗使肿瘤组织中CD8⁺/CD4⁺ T细胞比例提高3.2倍，颗粒酶B(GZMB)和IFN-γ分泌量增加2倍，同时FoxP3⁺ Treg细胞减少55%。免疫组化显示肿瘤增殖标志物Ki-67表达降低68%，血管生成标志物CD31减少72%。这些变化使肺转移灶数量减少82.4%，生物发光信号强度下降99.4%。

肠道菌群重塑机制

16S rDNA测序显示，C. vulgaris/APS-MSs显著增加乳酸杆菌(Lactobacillus)和粪杆菌(Faecalibaculum)丰度（分别提高3.5倍和2.8倍），降低变形菌门(Proteobacteria)等致病菌比例。功能预测分析表明，治疗组好氧菌增加37%，生物膜形成减少29%，革兰阴性菌降低41%。FMT实验证实，来自治疗组的菌群移植可重现80%的肿瘤抑制效果和结肠保护作用。

这项研究开创性地将中国传统药食同源物质与现代免疫治疗相结合，通过精准的结肠靶向递送系统，实现了"增效减毒"的双重目标。其科学价值在于：首次阐明小球藻-黄芪多糖组合通过菌群-免疫轴调节ICB反应的分子机制；开发出具有临床转化潜力的口服微球制剂；为管理ICB相关毒性提供了非免疫抑制性解决方案。这种基于膳食干预的辅助策略，有望突破当前癌症免疫治疗的瓶颈，为更多患者带来获益。