综述：滑膜肉瘤分子与表观遗传致癌机制：对癌症生物学、诊断和治疗的意义

这篇综述全面总结了滑膜肉瘤（SS）研究领域的最新进展，重点阐述了SS18::SSX融合致癌基因驱动的分子机制（包括BAF/PRC1.1复合物重塑、H2AK119Ub识别和液-液相分离），系统梳理了诊断病理学（新型SS18-SSX抗体）、基因组分型（EWSR1::SSX等罕见融合）、表观遗传重编程（CpG岛低甲基化）、靶向治疗（SUMO抑制剂TAK-981）和免疫治疗（MAGE-A4 TCR-T）等突破性发现，为改善这种侵袭性肉瘤的临床管理提供了多维度视角。

　　

滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma, SS）是一种由SS18::SSX融合致癌基因驱动的侵袭性肿瘤，好发于青少年和年轻人的关节周围组织。过去五年间，该领域研究取得了突破性进展，从分子机制到临床转化均呈现出令人振奋的发展态势。

病理诊断方面，针对SS18-SSX融合蛋白交界处的新型抗体展现出86-100%的敏感性，几乎完美解决了诊断特异性问题。值得注意的是，约7%病例存在EWSR1::SSX、MN1::SSX等罕见融合变异，这些病例虽SS18 FISH检测阴性，但仍保持典型的SS组织学和甲基化特征。

在分子机制层面，SS18::SSX通过其SSX端特异性识别PRC1.1复合物沉积的H2AK119Ub修饰，同时SS18端整合入BAF染色质重塑复合物（包括GBAF和部分CBAF），形成独特的表观遗传重编程。这种"劫持"导致发育相关基因启动子区域从双价标记（H3K4me3+H3K27me3）转变为单价的H3K4me3激活状态。最新冷冻电镜研究揭示，SSX1通过其C端隐蔽的碱性沟槽与H2AK119Ub修饰的核小体结合，诱导DNA解旋从而促进转录因子募集。

液-液相分离现象的发现为理解SS18::SSX功能提供了新视角。野生型SS18通过其内在无序结构域形成核内凝聚体，而致癌性SS18::SSX1凝聚体具有更强的热力学稳定性，能特异性排除HDAC1/2，导致H3K27ac异常积累和致癌基因（如PAX6、NKX3-2）的激活。当使用PRT4165抑制H2AK119Ub修饰时，这些核凝聚体会显著扩散，下游致癌程序随之瓦解。

治疗策略方面呈现出多元化发展。表观遗传靶向药物中，SAE1/2抑制剂TAK-981能恢复CBAF水平；WDR5靶向PROTAC MS67通过降解WDR5-RBBP5复合物，破坏SS18::SSX转录程序。免疫治疗领域取得里程碑式进展，靶向MAGE-A4的TCR-T疗法afamitresgene autoleucel在经治转移性SS患者中达到43%客观缓解率，成为首个获批用于实体瘤的过继细胞疗法。

然而挑战依然存在：BRD9降解剂FHD-609因心脏毒性暂停开发；PRAME TCR-T疗法受限于HLA匹配（仅适用于<20%人群）；而FGFR抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物尚需优化组合策略。未来研究应聚焦于SS18::SSX直接抑制剂开发、治疗耐药机制解析，以及提高创新疗法的可及性。

随着单细胞测序、空间转录组等技术的广泛应用，SS研究正从bulk分析迈向微环境解析的新阶段。甲基化谱分析已鉴定出三种分子亚型，其中富含间充质循环细胞的I型预后最差，这为风险分层提供了新依据。值得注意的是，约90%SS同时表达上皮标志物和神经嵴标记物TRPA1，提示其可能起源于具有多向分化潜能的祖细胞。