综述：肥胖与乳腺癌中ECM重塑的致癌效应

这篇综述深入探讨了肥胖（BMI>30）与乳腺癌（BC）进展中细胞外基质（ECM）重塑的协同作用。文章系统分析了肥胖相关ECM成分（如胶原蛋白I/III/IV、层粘连蛋白）和结构特征（如纤维增厚、随机排列）如何通过机械传感通路（如YAP/TAZ、LOX）促进肿瘤转移、治疗抵抗及微环境（TME）免疫抑制，尤其强调了绝经后女性中肥胖作为BC不良预后的独立风险因素。

　　

引言

全球42%人口患有肥胖（BMI>30），而肥胖在乳腺癌（BC）所有亚型中均预示不良预后。值得注意的是，肥胖仅增加绝经后女性BC发病率，但确诊后无论绝经状态均导致更差结局。乳腺肿瘤微环境（TME）包含脂肪组织、基质细胞、免疫细胞及细胞外基质（ECM），其中肥胖通过脂肪细胞扩张引发ECM异常沉积，形成促癌的僵硬基质。

肥胖ECM的组成特征

肥胖脂肪组织以白色脂肪（WAT）扩张为标志，伴随胶原蛋白（占ECM 50-90%）异常沉积。皮下脂肪中COL4A2/5A1/6A1等基因上调，而内脏脂肪特异性高表达COL1A2/4A1等。基底膜成分如层粘连蛋白α4（LAMA4）在肥胖中持续高表达，敲除LAMA4的小鼠甚至无法增重。小鼠乳腺脂肪垫（MFP）研究显示，肥胖上调18种胶原基因（如COL1A1/3A1/6A6）及27种糖蛋白（如LAMC1、NID-1），提示人类乳腺可能存在类似重塑。

实验室模型

研究肥胖与BC的ECM需权衡模型优缺点：

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  2D培养：成本低但缺乏TME复杂性；

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  3D球体：模拟细胞接触但存在缺氧限制；

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  脱细胞ECM（dECM）：保留天然基质结构，可制成水凝胶；

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  静电纺丝：定制合成纤维模拟肥胖ECM的随机排列；

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  微生理系统（MPS）：整合多细胞类型与血管网络，实时监测ECM动态；

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  动物模型：如ob/ob小鼠或高脂饮食（HFD）模型，但需注意瘦素缺失对肿瘤-基质互作的影响。

肥胖ECM对BC进展的影响

分子亚型差异：

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  HR⁺亚型中胶原I高表达与化疗后生存率负相关，但在未治疗组反而有益；

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  TNBC中胶原III敲除促进侵袭，而胶原VII可能为预后正标志物；

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  肥胖MFP的dECM通过胶原VI富集增强TNBC迁移能力。

基底膜扩张：

肥胖上调SPARC和NID-1，前者通过CAFs促进TNBC转移，后者驱动Claudin-low型BC肺转移。肿瘤与肥胖MFP共享9种过表达蛋白（如COL4/12、FN1），均与不良预后相关。

纤维结构与机械特性

肥胖导致胶原纤维增厚、随机排列（各向异性降低），而BC侵袭前沿呈现平行排列的TACS-3特征。有趣的是，肥胖相关的随机纤维曲率反而促进MDA-MB-231细胞迁移，拉伸对齐后此效应消失。基质刚度从<100 Pa（正常）升至>4 kPa（肿瘤），通过整合素-DRD信号激活YAP/TAZ核定位，驱动EMT和化疗抵抗。

基质细胞互作

脂肪细胞：肥胖诱导脂肪细胞去分化至成纤维状态，增大脂滴尺寸并压迫胶原形成网状僵硬结构。

脂肪基质细胞（ASCs）：肥胖减少ASC数量但增强其促炎性，分泌未折叠胶原/纤连蛋白，刚度达250 Pa（lean为100 Pa）。

CAFs：肥胖ASC易分化为αSMA⁺肌成纤维CAF，通过TGFβ信号驱动纤维化。

巨噬细胞：肥胖富集M2型巨噬细胞，分泌CCL2/TGFβ加剧胶原交联，而LOX抑制剂BDPN可恢复T细胞浸润。

衰老与治疗抵抗

衰老ECM中I型胶原替代V型，LOX上调加剧交联，与肥胖协同促进侵袭。僵硬基质（9 kPa）通过核EGFR/BCL-2上调导致阿霉素抵抗，而GLP-1激动剂司美格鲁肽可逆转肥胖相关LOX/MMP-9高表达，提示其潜在联合治疗价值。

结论

肥胖通过ECM成分改变、机械信号传导及免疫微环境重塑，创造促转移的恶性循环。未来需开发更精准的肥胖TME模型，并探索减重药物对BC治疗的协同效应。