综述：线粒体和溶酶体在T细胞免疫代谢中的作用

这篇综述深入探讨了线粒体（mitochondria）和溶酶体（lysosomes）如何通过代谢重编程和信号传导调控T细胞命运与功能。文章系统总结了两种细胞器在T细胞激活、分化（如CD8+效应/记忆亚群）、耗竭及自身免疫中的作用机制，并强调其通过氧化磷酸化（OXPHOS）、自噬（autophagy）和代谢物介导的表观遗传修饰（如乙酰化/甲基化）调控免疫应答。靶向干预线粒体-溶酶体互作（如mTORC1-TFEB轴）为感染、肿瘤及自身免疫疾病提供了新策略。

　　

线粒体和溶酶体是T细胞的代谢枢纽

T细胞作为适应性免疫的核心，其功能高度依赖代谢重编程。线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循环（TCA cycle）提供能量和生物合成前体，而溶酶体通过自噬和脂解作用回收营养物质。两者协同调控T细胞从静止状态到激活、分化的全过程。例如，CD8⁺效应T细胞（T_eff）依赖糖酵解，而记忆T细胞（T_mem）需要线粒体融合和备用呼吸容量（SRC）维持长期存活。

线粒体代谢塑造T细胞命运

发育与激活：胸腺发育中，双阴性（DN3）阶段T细胞通过线粒体丙酮酸载体（MPC1）促进β选择，而mTORC1-MYC轴驱动αβ谱系定向。CD4⁺ T细胞激活需电子传递链（ETC）复合体II，其抑制剂（如二甲双胍）可阻断炎症反应。

亚群特异性调控：

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  CD8⁺ T细胞：线粒体膜电位（MMP）和活性氧（ROS）水平决定效应与记忆分化。OPA1介导的线粒体融合增强T_mem生成，而Drp1介导的裂变促进糖酵解依赖的T_eff功能。

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  调节性T细胞（Treg）：TFAM和LKB1-mTORC1信号维持线粒体呼吸，支持效应Treg（eTreg）的抑制分子（如CTLA-4、IL-10）表达。

耗竭与干预：慢性抗原刺激导致线粒体功能障碍，如PD-1信号抑制Drp1依赖性裂变，而ACLY-KAT2A介导的乙酰化加剧终末耗竭。靶向MCJ（ETC复合体I抑制剂）可恢复CD8⁺ T细胞抗肿瘤活性。

溶酶体介导的代谢适应

自噬的双重角色：

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  静息和记忆T细胞依赖自噬维持生存，如Parkin/Nix介导的线粒体自噬（mitophagy）清除损伤线粒体，防止铁死亡（ferroptosis）。

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  肿瘤微环境（TME）中，自噬抑制（如Atg5缺失）通过降低组蛋白H3K27me3促进效应记忆T细胞分化。

溶酶体信号平台：

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  营养感应：氨基酸激活溶酶体表面Rag GTPases-mTORC1轴，驱动合成代谢；而饥饿时AMPK-TFEB通路增强分解代谢。

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  组织适应：TFEB超激活通过CCR9促进肠道CD8⁺组织驻留记忆T细胞（T_RM）迁移。

细胞器互作与疾病治疗

线粒体-内质网接触（MERCs）通过钙流调控T细胞活化，如MFN2-SERCA2互作增强CD8⁺ T细胞毒性。溶酶体代谢物（如乳酸）通过组蛋白乳酰化（lactylation）抑制线粒体氧化，而锂盐可逆转此效应。

疾病关联：

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  肿瘤：乳酸驱动Treg增殖，而Vps34抑制自噬可减少肿瘤内Treg积累。

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  自身免疫：Eomes⁺ CD4⁺ T细胞线粒体扩增加剧脑炎，而Treg线粒体应激导致溶酶体功能障碍。

未来展望

单细胞CRISPR筛选和代谢流分析（如SCENITH）将揭示器官微环境特异性机制。靶向干预（如增强线粒体转移或溶酶体生物合成）有望改善T细胞治疗策略。