综述：病原体免疫调节：金黄色葡萄球菌暴露对宿主免疫的潜在影响

这篇综述深入探讨了金黄色葡萄球菌（S. aureus）作为典型病原共生体（pathobiont）的双重角色：既是威胁性病原体，又是无症状定植菌。文章系统阐述了其通过感染和定植塑造宿主免疫的机制，重点分析了免疫印记（immunological imprint）对疫苗开发的阻碍（如非保护性抗体召回、调节性T细胞（Treg）富集和IL-10介导的免疫抑制），同时揭示了其通过细菌干扰（bacterial interference）和先天免疫训练（innate immune training）可能带来的宿主保护效益。

　　

病原共生体的免疫交响曲：金黄色葡萄球菌的双面舞

病原共生体：从二元对立到动态平衡

2008年提出的"病原共生体"概念打破了微生物"非善即恶"的旧范式。像金黄色葡萄球菌（S. aureus）这样的微生物，能在健康宿主中无害定植，也可在免疫失衡时引发疾病。这种动态特性使其成为疫苗开发的"顽固分子"——全球每年超百万人因其感染丧生，但至今尚无成功疫苗。最新研究揭示，这种失败可能源于人类与S. aureus共同进化形成的微妙免疫平衡：定植诱导的免疫印记既可能削弱疫苗效果，又可能通过训练免疫系统带来意外保护。

鼻腔里的微观战场

20-30%健康人群的鼻前庭是S. aureus的"大本营"。为占据这个战略要地，细菌进化出多重武器：

• •

  黏附素（ClfA/B、WTA、IsdA）像分子挂钩般抓住宿主角蛋白10等结构

• •

  生物膜形成抵抗清除

• •

  代谢重编程（如氮代谢基因突变）适应营养竞争

宿主则通过抗菌脂质、黏膜纤毛清除等防御反击。有趣的是，持续携带者的鼻腔分泌物抗菌活性较弱，暗示S. aureus可能通过诱导局部免疫抑制（如IL-10分泌和Treg细胞富集）实现长期定植。这种"和平共处"机制在感染时可能减轻组织损伤，却成为疫苗开发的"阿喀琉斯之踵"。

疫苗困局：被预装的免疫记忆

Merck公司的IsdB疫苗在未暴露小鼠中效果显著，但在S. aureus预感染小鼠中完全失效——预存抗体优先结合非保护性表位，阻碍保护性抗体作用。类似现象见于其他疫苗抗原：

• •

  记忆B细胞占据生发中心，抑制初始B细胞应答

• •

  预感染小鼠的CD4⁺ T细胞和树突细胞扩增受损

• •

  抗体过度α2,3-唾液酸化降低调理吞噬效能

关键机制在于S. aureus塑造的免疫抑制环境：

• •

  B/T细胞过量产生IL-10

• •

  TIGIT⁺ Treg细胞抑制效应T细胞

• •

  抗原呈递细胞功能受损

突破策略包括：

• •

  使用亚优势抗原表位避开原有记忆

• •

  添加Th1/Th17极化佐剂（如IL-1β激动剂）

• •

  联合免疫检查点抑制剂（抗TIGIT抗体）

意外的守护者：病原体的馈赠

S. aureus的"自私"行为可能间接保护宿主：

1. 1.

   细菌间"军备竞赛"：

   • •

     表皮葡萄球菌（S. epidermidis）分泌蛋白酶破坏S. aureus生物膜

   • •

     路邓葡萄球菌（S. lugdunensis）产生抗菌肽lugdunin

2. 2.

   训练免疫的"副产品"：

   • •

     S. aureus预感染小鼠骨髓造血干细胞（HSC）向髓系分化偏移

   • •

     肺泡巨噬细胞获得增强的异源病原体清除能力（如肺炎链球菌）

   • •

     组织驻留记忆T细胞（T_RM）通过旁观者激活分泌IFN-γ增强中性粒细胞招募

3. 3.

   临床证据：

   • •

     S. aureus携带者发生菌血症后的死亡率显著低于非携带者

   • •

     早期定植可能通过IL-36R信号影响特应性皮炎进程

平衡的艺术：解构还是利用？

最新研究描绘出令人警醒的图景：人类与S. aureus的共生关系像经过精密校准的免疫天平——过度打破平衡可能导致：

• •

  疫苗设计：消除抑制可能引发过度炎症

• •

  治疗策略：完全清除定植可能丧失生态位保护

未来方向需聚焦：

• •

  新生儿期免疫干预（避免已形成印记）

• •

  时空特异性免疫调节（如鼻腔局部阻断IL-10）

• •

  联合靶向（抗原+检查点抑制剂）

这场人类与病原共生体的军备竞赛远未结束，而理解S. aureus的"免疫驯化"机制，或许正是打开疫苗困局的金钥匙。