基于全同态加密的PRISM框架：多机构协作下罕见病变异分析的隐私保护新方案

本研究针对罕见病基因组分析中数据隐私与跨机构协作的难题，开发了基于阈值全同态加密（FHE）的PRISM框架。研究人员提出乘法密集型（MUL-IN）和加法密集型（ADD-IN）两种算法，在加密数据上实现隐性、显性和新生突变模型的变异筛选，ADD-IN方法使运行效率提升达22倍。该成果发表于《Bioinformatics》，为单云环境下的多中心罕见病研究提供了兼具安全性与实用性的解决方案。

　　

罕见疾病影响着全球数百万患者，但基因组数据的隐私限制和机构间数据孤岛现象严重阻碍了协作研究。现有安全多方计算（MPC）方案存在通信开销大、依赖非共谋服务器等局限，而传统同态加密（HE）难以支持复杂的遗传模型分析。这项发表于《Bioinformatics》的研究，通过创新性地结合阈值全同态加密（FHE）与并行计算技术，实现了跨机构罕见病变异分析的安全协作。

研究团队开发了PRISM框架，其核心技术包括：1）基于BFV-RNS方案的阈值FHE系统，通过分布式密钥管理消除单点信任；2）针对隐性、显性和新生突变模型设计的MUL-IN/ADD-IN算法，后者通过减少乘法操作使效率提升17-22倍；3）利用SIMD和256线程并行处理600万级变异数据。实验采用6例cerebrofaciothoracic dysplasia患者的全外显子数据，成功识别出已知致病基因TMCO1。

安全分析与系统模型

通过t-out-of-n门限加密机制，确保密钥由3-5个机构组成的委员会分片持有。云服务器采用"诚实但好奇"假设，研究者仅能获取经自动过滤（如ClinVar数据库比对）后的最终结果，防止未授权信息泄露。

算法性能比较

在Google Cloud平台测试显示，ADD-IN方法处理640万变异/256样本仅需7.05分钟，比MUL-IN快22倍。虽然其密文体积达805MB，但通过单次上传/下载模式避免了MPC方案的持续通信延迟（实测154Mbps带宽下127ms延迟显著影响MPC效率）。

临床验证结果

对cerebrofaciothoracic dysplasia队列的分析中，PRISM准确识别出所有12个TMCO1隐性突变，与明文分析结果完全一致。值得注意的是，该方法通过加密随机数混淆和自动化次要发现过滤，既保障了数据隐私又遵守了临床伦理。

这项研究的突破性在于首次实现多遗传模型的FHE-based罕见病分析，其ADD-IN算法通过将乘法操作从O(4s)降至O(2s)级，使大规模加密数据分析具备临床实用性。相比MPC方案，PRISM的单云架构降低了部署复杂度，而阈值密钥管理机制为跨机构协作提供了可审计的安全基础。未来通过硬件加速（如FPGA）和算法优化，有望进一步突破FHE在精准医学中的规模化应用瓶颈。