综述：骨肉瘤三维临床前模型的进展与转化前景

这篇综述系统评述了骨肉瘤（OS）研究领域的三维（3D）模型技术进展，重点探讨了球体（Spheroids）、类器官（Organoids）和3D生物打印等模型在模拟肿瘤微环境（TME）、药物筛选及精准医疗中的应用潜力，为突破传统2D模型和动物实验的局限性提供了创新解决方案。

　　

三维临床前模型在骨肉瘤研究中的突破

引言

骨肉瘤（OS）作为最常见的恶性骨肿瘤，治疗进展长期停滞，主要归因于传统二维（2D）培养无法模拟肿瘤微环境（TME）的复杂性。三维（3D）技术通过重现细胞间相互作用、缺氧梯度和细胞外基质（ECM）动态，为研究OS生物学和药物开发提供了更接近生理状态的平台。

当前模型的局限性

2D培养虽成本低且操作简便，但细胞形态扁平化，信号网络失真，且缺乏TME关键特征。动物模型则因物种差异难以预测人类疗效。相比之下，3D模型通过保留肿瘤异质性和基质互作，显著提升了药物筛选的准确性。例如，球体模型能模拟体内缺氧核心与增殖外层的代谢差异，而类器官可保留患者特异性基因表达谱。

非贴壁培养：球体技术的革新

支架自由球体通过悬滴法或超低吸附板形成，成功复现OS的ECM介导耐药性。例如，Cortini等证明球体内源性ECM影响阿霉素响应，而Jubelin团队发现MCM4和PRKDC基因调控OS休眠。支架球体则利用明胶甲基丙烯酰（GelMA）等水凝胶模拟骨基质力学特性，揭示基质刚度通过整合素α5-MAPK通路促进侵袭。

类器官：患者特异性研究利器

尽管OS类器官开发受限于组织矿化和样本稀缺，近期研究仍取得突破。Zhang等利用OS肺转移来源类器官测试Ceritinib和Crenolanib联合疗法，证实其显著抑制肿瘤生长。此外，CRISPR筛选结合类器官技术揭示了ERCC6在顺铂耐药中的关键作用。

3D生物打印：定制化肿瘤模型

挤出式打印技术将OS细胞与藻酸盐-明胶生物墨水结合，构建硼中子捕获治疗（BNCT）测试平台。Lin团队通过多组学分析发现，GelMA基质中143B细胞的PI3K/AKT通路异常激活，且软基质更易诱发EMT标志物表达，为靶向治疗提供新方向。

讨论与展望

3D模型各具优势：球体适合高通量筛选，类器官利于个体化医疗，生物打印则精准控制微环境参数。未来需解决标准化难题，并通过临床验证推动转化应用。这些技术不仅有望加速OS靶点发现，还可能重塑癌症研究的范式。