综述：肺炎克雷伯菌噬菌体疗法的研究进展与展望

这篇综述系统阐述了噬菌体疗法对抗多重耐药肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的最新进展，重点解析了细菌-噬菌体"军备竞赛"中吸附阻断（adsorption blocking）的核心耐药机制，并提出抗生素-噬菌体联用、混合噬菌体鸡尾酒疗法等突破策略，特别强调人工智能（AI）在噬菌体基因组工程（Evo-2模型）和生命周期预测中的革命性应用，为ESKAPE病原体治疗提供跨学科解决方案。

　　

肺炎克雷伯菌与噬菌体的军备竞赛

作为ESKAPE病原体（Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, K. pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.）中的"超级细菌（Superbugs）"，碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）已在20余国蔓延。其荚膜既作为毒力因子又充当噬菌体吸附受体，这种双重性导致细菌进化出以吸附阻断为主的防御机制——通过改变脂多糖结构或表达胞外多糖来屏蔽噬菌体识别。

耐药机制的破解之道

临床前研究揭示，单一噬菌体疗法易诱发耐药，而序贯噬菌体疗法（Serial phage therapy）通过交替使用不同噬菌体可降低宿主适应性。更突破性的策略是抗生素-噬菌体联用：头孢他啶能增强噬菌体对生物被膜的渗透，而多粘菌素可协同破坏细菌外膜。2023年Le等人设计的六价噬菌体鸡尾酒，使CR-hvKP耐药率从10^-4降至10^-8。

AI驱动的噬菌体革命

基于Evo-2等生物基础模型（BFMs），研究者现能对百万级token的噬菌体基因组进行建模。AI不仅预测裂解/溶原周期（通过启动子识别和整合酶分析），还可定向设计受体结合蛋白——将T7噬菌体的尾丝蛋白替换为K₁特异性结合域后，宿主范围扩展了47%。

未来挑战与跨学科融合

当前瓶颈在于临床耐药机制数据匮乏（仅2项研究记录细节），而合成生物学与计算微生物学的结合将催生"可编程噬菌体"。正如作者强调，只有整合CRISPR干扰、群体感应抑制等模块，才能实现从被动治疗到主动进化的范式转换，最终攻克抗菌素耐药（AMR）这一世纪难题。