泽布替尼(Zanubrutinib)治疗del(17p)/TP53突变慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的跨临床研究分析

针对高危del(17p)/TP53突变慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者预后差的临床难题，研究人员通过SEQUOIA、ALPINE和AU-003三项临床试验系统评估了泽布替尼的疗效与安全性。结果显示：初治患者60个月无进展生存率(PFS)达70.7%，总生存率(OS)82.3%；复发/难治患者36个月PFS显著优于伊布替尼(59.2% vs 38.5%)，且安全性良好。该研究为BTK抑制剂在高危CLL/SLL的临床应用提供了强有力证据。

　　

在血液肿瘤领域，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)伴del(17p)和/或TP53基因突变患者始终是临床治疗的难点。这类患者对传统化疗反应差，中位生存期通常不足3年，被称为"超高危群体"。随着BTK(Bruton酪氨酸激酶)抑制剂的问世，B细胞受体信号通路阻断为治疗带来了新希望。然而，不同代际BTK抑制剂如伊布替尼(Ibrutinib)与新一代泽布替尼(Zanubrutinib)在该人群中的疗效差异仍需系统评估。

为此，由Constantine S. Tam、Jennifer R. Brown等21位国际专家组成的团队在《Blood Advances》发表了这项跨临床研究。研究整合了SEQUOIA(初治患者III期)、ALPINE(复发/难治患者III期头对头比较)和AU-003(I/II期)三项临床试验数据，共纳入301例del(17p)/TP53突变患者。通过长期随访(最长69.6个月)，采用国际工作组标准评估无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和总体缓解率(ORR)，并系统记录不良事件(AE)。

主要技术方法

研究采用多中心临床试验设计，纳入标准包括经FISH确认的del(17p)和/或NGS检测的TP53突变。SEQUOIA研究比较泽布替尼vs苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)；ALPINE为泽布替尼与伊布替尼的头对头随机对照；AU-003为单臂研究。终点指标包括独立评审委员会评估的PFS、OS和ORR，安全性按CTCAE v5.0标准记录。

疗效结果

在初治患者队列(SEQUOIA，n=127)，中位随访64.8个月时未达到中位PFS和OS，60个月PFS率达70.7%(95%CI: 62.1-79.3)，OS率82.3%(95%CI: 75.1-89.5)。ORR高达96.9%，且随着治疗时间延长，完全缓解(CR)率从24个月的15%提升至48个月的29%。

头对头比较结果

ALPINE研究中位随访39个月显示，泽布替尼组(n=75)36个月PFS显著优于伊布替尼组(59.2% vs 38.5%，HR=0.42)，OS分别为73.6% vs 72.5%。泽布替尼组ORR达89.3%，较伊布替尼组(76.0%)提高13.3个百分点，且大分子应答深度更显著。

安全性特征

最常见(>20%)非血液学AE包括COVID-19(31.2%)、上呼吸道感染(28.5%)、关节痛(25.3%)、腹泻(23.1%)和挫伤(21.4%)。3级以上AE发生率泽布替尼组(58.3%)低于伊布替尼组(68.9%)，心房颤动发生率显著更低(2.1% vs 9.6%)。

结论与意义

该研究首次通过三项临床试验的系统分析证实：泽布替尼对del(17p)/TP53突变CLL/SLL患者具有持久疗效，在初治和复发/难治场景中均显著优于传统治疗和一代BTK抑制剂。其优势体现在：1) 突破性延长高危患者生存期(60个月OS>80%)；2) 应答深度随时间持续改善；3) 安全性更优，尤其心血管事件风险低。这些发现不仅为临床决策提供高级别证据，更确立了BTK抑制剂作为高危CLL/SLL基础治疗的地位。未来研究可进一步探索泽布替尼与BCL-2抑制剂等联合方案的潜力。