综述：免疫治疗时代非小细胞肺癌脑转移的机遇与挑战

（编辑推荐）本综述系统探讨了免疫检查点抑制剂(ICIs)联合脑部放疗(BRT)在非小细胞肺癌脑转移(NSCLC-BM)中的协同机制与临床进展。尽管ICIs单药颅内客观缓解率(iORR)仅56.3%，但BRT通过破坏血脑屏障(BBB)和重塑肿瘤微环境(TME)，与ICIs联用可使iORR提升至82.5%。文章重点分析了治疗时序、放射性坏死风险等关键问题，为优化BRT-ICI策略提供新视角。

　　

免疫治疗时代非小细胞肺癌脑转移的破局之道

当前ICI治疗NSCLC-BM的临床进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗，但在脑转移(BM)领域仍面临挑战。临床数据显示，一线治疗人群的颅内客观缓解率(iORR)最高仅56.3%，中位颅内无进展生存期(iPFS)为12.7个月。这种局限性主要源于三重障碍：血脑屏障(BBB)的天然屏障作用、BM特有的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，以及原发性/获得性免疫耐药。值得注意的是，在未经治疗的症状性BM患者中，ICIs仍显示出令人鼓舞的疾病控制能力。

放疗与免疫治疗的协同密码

BM的形成始于肿瘤细胞(TCs)经历上皮-间质转化(EMT)，穿越BBB后在脑实质定植。基础研究揭示，脑放疗(BRT)可通过独特机制增强ICIs疗效：

1. 1.

   物理性破坏BBB结构，促进ICIs颅内渗透

2. 2.

   重塑"冷肿瘤"为"热肿瘤"，增加抗原呈递细胞(APCs)和细胞毒性T淋巴细胞浸润

3. 3.

   触发远端抗肿瘤效应——"免疫远隔效应"

   全脑放疗(WBRT)与立体定向放射外科(SRS)均可诱导肿瘤相关抗原释放，但SRS在保护认知功能方面更具优势。

BRT-ICI联合治疗的临床突破

最新II期试验数据令人振奋：在初治NSCLC-BM患者中，BRT-ICI联合化疗方案创下iORR 82.5%、中位iPFS 16.1个月、中位总生存期(OS) 20.9个月的记录。Meta分析证实，相比单纯ICI或化疗，BRT-ICI组合能显著降低73%的脑部新发病灶风险。特别在PD-L1高表达(≥50%)群体中，联合治疗组3年生存率达34.7%，较传统方案提升近3倍。

亟待解决的关键问题

治疗时序选择成为争议焦点：多数研究支持ICI与BRT同步进行（间隔<4周），此时T细胞活化峰值与放疗诱导的免疫原性死亡时相重叠。但放射性坏死发生率可达21.4%，需平衡疗效与神经毒性。此外，PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)等生物标志物的预测价值仍需前瞻性验证。

未来探索方向

双免疫联合（抗PD-1+抗CTLA-4）与BRT的三联模式初现曙光，但需警惕垂体炎等免疫相关不良反应。针对BBB穿透性优化的新一代ICIs、联合血管正常化药物的策略，以及人工智能引导的精准放疗计划，可能成为突破现有瓶颈的关键。正如作者强调，建立专用于BM患者的临床试验评价体系，将是推动领域发展的核心动力。