基于Transformer生成式光谱增强的透明质酸发酵过程在线监测框架

本研究创新性地将Wasserstein生成对抗网络(WGAN-GP)与改进Transformer模型相结合，提出了一种用于透明质酸(HA)发酵过程监测的NIR光谱分析框架。通过生成高保真合成光谱扩大校准数据集，并利用多头自注意力机制捕捉复杂光谱特征，显著提升了分子量和浓度预测精度，为生物制药过程质量控制提供了智能化解决方案。

　　

研究亮点

本研究提出了一种结合化学感知光谱增强与轻量化Transformer的创新框架，实现了透明质酸(HA)发酵过程的实时高精度监测。通过Wasserstein生成对抗网络梯度惩罚算法(WGAN-GP)将校准集扩增六倍，同时保留关键吸收特征，有效解决了工业生物过程中常见的小样本瓶颈问题。改进的Transformer模型采用多头自注意力机制、Dropout正则化和回归专用头结构，在独立测试集上对HA分子量和浓度的预测均方根误差(RMSE)分别降低23.7%和18.9%，显著优于传统PLSR、1D-CNN和LSTM基准模型。

透明质酸发酵条件

使用马链球菌兽疫亚种(Streptococcus equi subsp. zooepidemicus)作为生产菌株，在BLBIO-50SJA-S型发酵罐(百仑生物反应器技术有限公司)中进行HA生产，每批次发酵液体积为10 L。初始阶段采用斜面培养基(pH 7.2)活化菌种，培养基成分为5 g/L葡萄糖、10 g/L蛋白胨、5 g/L酵母提取物和20 g/L琼脂。随后在种子培养基中进行扩培，最终在优化后的发酵培养基中实施分批补料培养。

HA分子量与浓度测定结果

图4展示了五个批次24小时发酵过程中HA分子量(a)和浓度(b)的变化趋势。数据显示典型的微生物发酵三阶段特征：0-8小时为缓慢增长的适应期，8-16小时进入对数生长期，16小时后逐渐进入稳定期。值得注意的是，不同批次间分子量变异系数(CV)始终低于5.2%，而浓度CV控制在7.8%以内，表明发酵过程具有良好的重复性，这为建立可靠的NIR预测模型提供了数据基础。

结论

该研究建立的WGAN-GP-Transformer协同框架，通过生成化学合理的合成光谱与深度特征提取相结合，成功实现了HA关键质量属性的在线监测。该方法不仅解决了传统离线检测耗时耗力的问题，其卓越的泛化能力更为复杂生物过程的实时质量控制树立了新标准，在生物制药智能制造领域具有广阔应用前景。