综述：水相胶束介质中的交叉偶联反应

这篇综述系统探讨了胶束催化在交叉偶联反应中的应用进展，重点介绍了以TPGS-750-M、PTS等（表面活性剂）构建的纳米反应器如何替代传统有机溶剂（如DMF），实现Suzuki-Miyaura、Buchwald-Hartwig等C-C/C-X（X=N,O,S）偶联的绿色化（降低Pd负载至ppm级），并分析了工业案例中PMI（过程质量强度）降低32%的可持续优势。

　　

胶束催化：交叉偶联反应的绿色革命

引言

交叉偶联反应作为构建碳-碳和碳-杂原子键的核心工具，在药物研发中占比高达43%（Bostrom分析）。然而传统方法依赖有毒极性非质子溶剂（如DMF）和高负载贵金属催化剂，与可持续发展目标背道而驰。胶束催化通过表面活性剂（如TPGS-750-M）在水中自组装形成纳米反应器，将有机底物包裹于疏水内核，实现"水为溶剂"的革命性突破。

胶束催化基础

胶束介质的关键在于临界胶束浓度（CMC），超过此浓度时，两亲性分子（如维生素E衍生的TPGS-750-M）形成直径20-100 nm的聚集体。第三代表面活性剂Nok通过β-谷甾醇疏水尾降低成本，而Savie采用聚肌氨酸亲水头提升生物降解性。工业实践中，Novartis通过TPGS-750-M介质将API合成PMI降低52%，催化剂循环5次仍保持活性。

碳-碳键形成突破

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  Suzuki-Miyaura偶联：Lipshutz团队开发的Fe/ppm Pd纳米催化剂（0.005 mol%负载）在TPGS-750-M中实现芳基溴化物室温偶联，反应后Pd残留仅3 ppm，符合API终步骤要求。

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  Heck反应：添加3M NaCl使PTS胶束从球形转变为网状结构，表面积增加使反应速率提升5倍。

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  Negishi偶联：Brij-30胶束中Zn试剂通过TMEDA稳定，实现烷基溴的sp³-sp²偶联，突破传统无水条件限制。

碳-杂原子键构建进展

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  C-N偶联：Handa开发的Pd/Cu@C双金属催化剂在PS-750-M介质中循环3次无活性损失，适用于光电材料合成。

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  C-S偶联：Ni/Xantphos体系在TPGS-750-M中实现硫酚与芳基溴的Migita偶联，避免传统Cu催化剂的恶臭问题。

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  C-B偶联：Cardanol衍生的CNSL-1000-M表面活性剂使Ni催化二芳基氧化膦与硼酸偶联收率达92%。

工业转化案例

Novartis在Factor XI抑制剂生产中采用胶束工艺后：

1. 1.

   反应时间从8小时缩短至1小时

2. 2.

   1,4-二恶烷用量降为0

3. 3.

   催化剂成本减少82%

   关键中间体纯度达99.7%，仅需过滤即可分离。

挑战与展望

当前瓶颈包括胶束内反应动力学的定量研究不足，C-O/C-P偶联体系开发滞后，以及Savie降解产物亚硝基肌氨酸的潜在毒性评估。未来通过机器学习优化（如Xu团队用于C-O偶联条件预测）和可降解表面活性剂设计，有望使胶束催化成为合成化学的标准选项，而非特殊技术。