硝基芳烃保护基调控糖基供体反应活性的模块化策略：选择性糖基化的半武装方法

本文推荐研究人员通过引入硝基芳烃(NA)保护基（如4-硝基苄基、4-硝基苯甲酰基等），创新性地提出模块化调控糖基供体反应活性的策略。该研究利用硝基的吸电子特性显著降低供体活性实现选择性激活，并可通过还原-酰化/氨甲酰化将NA转化为给电子性的PA/MCA基团，建立RRV活性序列(NA < arene < PA < MCA)，成功合成系列二糖，拓展了经典"armed-disarmed"策略在糖化学中的应用边界。

　　

在糖化学合成领域，精确控制糖基供体的反应活性始终是构建复杂寡糖链的核心挑战。传统"armed-disarmed"策略通过调节保护基的电子效应实现分步激活，但保护基的固定性质限制了反应活性的动态调控空间。Yuji Otsuka和Toshihiro Yamamoto团队在《European Journal of Organic Chemistry》发表的这项研究，开创性地将硝基芳烃(NA)保护基引入糖基供体，为活性调控提供了可切换的化学开关。

研究团队采用4-硝基苄基、4-硝基苯甲酰基和4-硝基苯基等NA保护基，利用硝基强吸电子特性使供体处于"超disarmed"状态。通过竞争性糖基化实验测定相对反应值(RRV)，证实NA保护供体的反应活性显著低于普通芳烃保护基。更巧妙的是，这些NA基团可通过硝基还原后酰化/氨甲酰化转化为叔丁酰胺基芳烃(PA)或甲氧羰基氨基芳烃(MCA)保护基，使供体转变为"armed"状态，由此建立NA < arene < PA < MCA的活性梯度。这种化学可调的模块化策略，成功应用于α-1,2-、β-1,6-等多种二糖的高效合成。

关键技术包括：1）采用竞争性糖基化测定RRV量化反应活性；2）通过氢化还原/酰化反应实现NA→PA/MCA的原位转化；3）核磁共振监测和质谱分析确认产物结构。在4?分子筛存在下，使用N-碘代丁二酰亚胺(NIS)/三氟甲磺酸(TfOH)催化体系进行糖基化反应。

【NA保护基的电子效应】

X射线光电子能谱证实4-硝基苯甲酰基的羰基碳结合能比普通苯甲酰基高1.2eV，证明硝基通过共振/诱导效应显著降低供体电子密度。DFT计算显示4-硝基苄基保护的供体LUMO能级提升0.8eV。

【活性转换机制】

4-硝基苯甲酰基经SnCl₂还原为4-氨基苯甲酰基后，与三甲基乙酰氯反应生成PA保护基，供体RRV从0.03升至1.25。类似地，与氯甲酸甲酯反应生成MCA基团后RRV达2.17，实现超armed状态。

【二糖合成应用】

以4,6-O-苄叉基保护的半乳糖为受体，NA保护的葡萄糖供体在-40℃下选择性生成β-1,6-连接二糖（产率82%）。将硝基还原为MCA后，同一供体在室温即可与甘露糖受体形成α-1,2-糖苷键（产率76%）。

该研究突破传统保护基设计范式，首次实现糖基供体反应活性的可逆调控。NA/PA/MCA保护基的模块化转换不仅扩展了armed-disarmed策略的应用维度，其"半武装"中间态特性更为复杂寡糖的阶梯式组装提供新思路。这种化学可调的活性开关设计，对未来开发动态响应型糖基化催化剂具有重要启示意义。