心肌被动力学中幂律应力松弛与钙依赖性机制的分子模型研究

这篇研究通过构建理论模型，揭示了心肌小梁被动应力衰减的幂律动力学（power-law kinetics）机制，创新性地提出串联球蛋白域（Ig/N2B domains）动态解折叠是心肌粘弹性（viscoelasticity）和钙离子（Ca2+）依赖性力学响应的核心。模型整合了PEVK片段-肌动蛋白（actin）结合、近端链硬化及域构象稳定等Ca2+敏感机制，为理解肌联蛋白（titin）在舒张功能调控和心肌病（cardiomyopathy）中的作用提供了统一理论框架。

　　

引言

肌联蛋白（titin）作为连接Z盘与肌球蛋白粗丝的巨型弹性蛋白，是心肌被动力学的主要决定因素。单分子原子力显微镜研究显示，其串联免疫球蛋白（Ig）和N2B结构域在拉伸时可逆解折叠，形成独特的"珠链"（beads-on-a-string）结构。这种特性不仅赋予心肌非线性应力-应变关系，还通过钙离子（Ca²⁺）依赖的PEVK段与肌动蛋白结合，动态调节舒张期心室充盈压力。

方法

研究基于小鼠右心室小梁的拉伸实验数据（长度从0.95L₀延伸至1.175L₀，速率0.00225-2.25 μm/s），构建了包含近端解折叠域和远端非线性弹性域的双组分模型。近端域采用概率密度函数p_u(n,ε)描述n个域解折叠状态，其应力σ_p遵循σ_p=k_p·max(0,(ε-nΔ_U)/L₀)^n_p，解折叠速率U_n→n+1与应变呈幂律关系。PEVK段通过速率常数k_A/k_D实现Ca²⁺依赖性肌动蛋白附着。

结果

1. 1.

   幂律松弛现象：应力衰减遵循Θ～t^?0.20（实验）和t^?0.24（模拟），源于解折叠事件串联引入的"松弛级联"效应——每个域解折叠增加链持久长度，降低后续解折叠驱动力。

2. 2.

   钙依赖性增强：pCa=4.51时峰值应力达45 kPa（pCa=11时为25 kPa），归因于：（1）PEVK附着率k_A提高5.4×10^?3 s^?1；（2）近端域刚度k_p增加；（3）解折叠速率指数n_U降低至9.035。

3. 3.

   预适应行为：循环加载模拟显示应力峰值逐次降低，反映解折叠域累积导致的"力学记忆"效应。

讨论

模型成功整合了三个关键现象：（1）拉伸速率依赖的峰值应力差异；（2）时间尺度不变的幂律衰减；（3）Ca²⁺通过PEVK-肌动蛋白结合（占高钙条件下应力增幅的30%）和域稳定机制调控被动硬度。局限性在于未考虑解折叠域重折叠，这可能解释其与组织水平滞后现象的偏差。

临床意义

该理论为限制型心肌病（RCM）和肌营养不良等titin突变相关疾病提供了力学解释框架。例如，PEVK段附着缺陷可能导致舒张期心室僵硬度异常，而解折叠动力学紊乱或与心肌预适应能力丧失相关。未来研究可通过引入温度补偿和微管（microtubule）粘弹性组分，进一步逼近生理条件下的复杂力学行为。