二氢苹婆酸通过激活PPARα靶基因表达调控小鼠肝脏脂质代谢的机制研究

这篇研究揭示了棉籽油(CSO)中特有的环丙烷脂肪酸——二氢苹婆酸(DHSA)通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)及其下游靶基因ACOX1、CPT1A等，显著增强脂肪酸氧化(FAO)通路，同时抑制SCD1活性，从而改善肝脏脂质堆积。研究采用等热量配对饮食设计，结合RNA测序和PPARα基因敲除模型，首次证实DHSA依赖PPARα通路提升能量消耗(EE)的分子机制，为代谢相关脂肪肝病(MASLD)的膳食干预提供新策略。

　　

棉籽油活性成分的代谢调控机制

Abstract

棉籽油(CSO)作为富含独特脂肪酸成分的植物油，在人类和小鼠中均表现出显著的降脂效果。本研究通过6周喂养实验发现，CSO中特有的二氢苹婆酸(DHSA)能特异性激活45个差异表达基因，其中多数与脂质代谢过程相关。RNA测序分析显示，CSO组小鼠肝脏PPARα及其靶基因表达显著上调，提示DHSA可能通过增强PPARα转录活性和脂肪酸氧化(FAO)发挥作用。

关键发现

• 创新性饮食设计：采用等热量配对的CSO(含DHSA+亚油酸)与改性红花油(SFO，仅含亚油酸)对照饮食

• PPARα依赖性：基因敲除实验证实PPARα是CSO降脂表型的必需转录因子

• 能量代谢重塑：CSO喂养组呼吸交换比(RER)显著降低，能量消耗(EE)提升

• 体外验证：DHSA处理使HepG2细胞线粒体呼吸能力提升38%

肝脏脂质代谢的精准调控

通过气相色谱-质谱(GC-MS)分析证实，CSO与SFO饮食的亚油酸(18:2n6)含量精确匹配(53%)，且CSO独含0.3% DHSA。尽管是中等脂肪饮食，CSO组小鼠肝脏甘油三酯(TG)水平与普通饲料组无差异，而SFO组则显著升高6.7 mg/g。肝脏脂质组学显示CSO组16:1n7/16:0去饱和指数降低80%，表明DHSA能有效抑制SCD1活性。

PPARα的核心作用

Western blot验证PPARα蛋白表达增加1.6倍的同时，其靶基因ACOX1和CPT1A分别上调2.4倍和2.1倍。在PPARα敲除小鼠中，CSO的肝脏保护作用完全消失：KO小鼠肝脏TG水平较野生型增加2倍，NEFA升高6倍。线粒体功能实验显示，DHSA处理组在加入ADP后最大耗氧率(OCR)显著提升，表明其对长链脂肪酸氧化能力的增强作用。

能量代谢的重编程

代谢笼监测发现CSO组具有三大特征：

1. 1.

   呼吸熵(RER)降至0.85，显著低于SFO组(0.89)

2. 2.

   24小时能量消耗提升15%

3. 3.

   自发活动量无显著差异

   这种代谢优势在黑暗周期尤为明显，提示DHSA可能通过非颤抖性产热途径增强能量消耗。

临床转化潜力

该研究首次阐明CSO中DHSA通过"双通路调控"机制：

→ 上调PPARα-ACOX1/CPT1A轴促进脂肪酸β氧化

→ 抑制SCD1减少脂质新生

这种独特的"开源节流"作用模式，为开发防治代谢相关脂肪肝病(MASLD)的功能性油脂提供了分子靶点。研究建议每日膳食中添加1-2% CSO可能获得最佳代谢改善效果。