综述：精准营养老年科学在癌症领域的进展：从临床到分子生物学

这篇综述系统阐述了精准营养老年科学（precision nutrigeroscience）在肿瘤防治中的前沿进展，提出通过个性化饮食干预（如禁食、生酮饮食、微生物靶向饮食等）调控肿瘤生态系统（TME），整合多组学技术开发基于生物标志物的膳食方案，为增强抗癌疗效提供新范式。

　　

引言

癌症作为受多因素影响的恶性疾病，其发生发展与营养代谢密切相关。近年提出的"精准营养老年科学"概念，整合了老年科学（geroscience）、肿瘤代谢和个性化营养，旨在通过饮食干预重塑肿瘤生态系统的代谢-免疫-衰老轴。

饮食疗法方案

禁食策略

间歇性禁食（IF）和禁食模拟饮食（FMD）通过降低血糖和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平，显著抑制小鼠肿瘤生长。临床研究显示，5:2禁食方案（每周2天限制热量摄入）可增强三阴性乳腺癌（TNBC）患者对新辅助化疗的反应，病理完全缓解率（pCR）提升40%。值得注意的是，禁食诱导的β-羟基丁酸（BHB）能促进CD8⁺T细胞的表观遗传重编程，增强PD-1抗体疗效。

宏量营养素干预

生酮饮食（KD）通过将脂肪:碳水比例调整为3:1，诱导酮症状态。ERGO2临床试验证实，KD联合再照射可使复发性胶质瘤患者血酮水平升高3倍，但需注意长期高脂饮食可能加重心血管负担。低蛋白饮食（10%蛋白占比）则通过激活IRE-1α内质网应激通路，促进抗原呈递细胞（APC）浸润，增强cGAS-STING免疫通路活性。

微生物靶向饮食

肠道菌群代谢产物如吲哚-3-乙酸（3-IAA）能下调谷胱甘肽过氧化物酶（GPX3/7），增加肿瘤内活性氧（ROS）积累。临床前研究显示，阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）产生的磷脂可通过TLR1-TLR2通路增强PD-1抑制剂响应率，其含量与黑色素瘤患者生存期正相关。

多尺度作用机制

细胞营养感应

mTORC1和AMPK作为核心代谢传感器，调控禁食诱导的自噬流。SIRT1依赖NAD⁺的去乙酰化作用，介导热量限制（CR）的延寿效应。值得注意的是，甲硫氨酸限制通过抑制组蛋白H3K27me3修饰，激活cGAS介导的天然免疫应答。

肿瘤微环境重塑

癌症相关成纤维细胞（CAF）通过分泌PTHrP诱导脂肪组织褐变，为肾癌细胞提供乳酸燃料。而酮饮食可降低微环境pH值，促进ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）在肿瘤细胞特异性积累，引发铁死亡（ferroptosis）。

系统性调控网络

下丘脑AgRP神经元通过CRH-糖皮质激素轴调控肝脏自噬。临床数据揭示，抑郁症患者的高皮质醇水平可通过TSC22D3抑制树突细胞功能，而米非司酮（GR拮抗剂）能逆转这种免疫抑制。

临床转化挑战

DIRECT试验表明，FMD联合化疗虽未显著提高HER2-乳腺癌pCR率，但可减少化疗相关毒性。目前24项注册临床试验（如NCT05183295）正在探索氨基酸限制饮食在转移性结直肠癌中的应用。主要障碍包括：患者依从性（脱落率约30%）、个体代谢异质性，以及缺乏可靠的预测性生物标志物。

未来展望

建立"膳食物种丰富度（DSR）"量化标准，结合肿瘤分子分型（如PI3K突变状态）和宿主因素（微生物组特征、衰老标志物），将是实现真正个性化营养治疗的关键。当前亟需开展大规模III期试验验证饮食-药物协同效应，同时开发口服微生物制剂等替代方案。