综述：肠道微生物群与肿瘤的关联：微生物群在癌症进展和治疗策略中的作用

这篇综述深入探讨了肠道微生物群（Gut Microbiota）与肿瘤微环境（TME）的复杂互作机制，系统总结了瘤内微生物群（Intratumoral Microbiota）的起源、异质性特征及其通过免疫检查点（如PD-1/CTLA-4）、代谢产物（如SCFAs、胆汁酸）和空间动态迁移等途径调控肿瘤进展的分子机制，为开发基于微生物组的个性化癌症疗法提供了新视角。

　　

肠道与肿瘤的隐秘对话：微生物群如何重塑癌症命运

背景

肿瘤微环境（TME）已逐渐成为癌症诊疗的核心焦点。近年研究发现，微生物群不仅参与肿瘤发生发展，还能作为生物标志物和治疗靶点。肠道与瘤内微生物群通过免疫监视和代谢调控形成复杂网络，成为连接肠道健康与癌症进展的关键媒介。

瘤内微生物群的起源之谜

关于瘤内微生物的来源存在激烈争论：

1. 1.

   黏膜屏障入侵：如口腔、食道等部位的微生物通过M细胞、派尔集合淋巴结等结构穿透屏障，Fusobacterium nucleatum甚至能破坏E-钙黏蛋白连接直接侵入。

2. 2.

   邻近组织迁移：乳腺癌和卵巢癌组织中微生物谱与癌旁组织高度相似，但肝癌中却存在显著差异。

3. 3.

   血行传播：小鼠实验证实，F. nucleatum可通过Fap2依赖机制经血液定植结肠腺癌。

4. 4.

   肠道逆行迁移：肠道微生物可能通过胆管或胰管逆行至肝胆胰肿瘤微环境。

瘤内微生物驱动的异质性风暴

不同癌种具有独特的微生物特征：

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  肝癌：Pseudomonas减少与抗肿瘤效应相关，而Helicobacter增加促进癌变

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  乳腺癌：Enterobacteriaceae诱导DNA双链断裂，Lactococcus lactis则激活NK细胞抗肿瘤

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  空间异质性：喉癌不同解剖区域富集Veillonella或Fusobacterium，这种非随机分布促进癌细胞迁移

微生物代谢产物如β-葡萄糖醛酸酶可激活雌激素，而Halomonas与肝癌组织脂代谢异常显著相关，揭示微生物如何"劫持"宿主代谢通路。

微生物群的"身份鉴定术"

研究低生物量瘤内微生物面临巨大挑战：

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  可视化技术：RNAscope FISH技术捕捉到乳腺癌血管中F. nucleatum，D-丙氨酸标记则追踪代谢活跃菌群

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  多组学联用：16S rRNA测序结合空间转录组（如Stereo-seq）实现纳米级分辨率定位，INVADEseq技术首次揭示微生物与宿主细胞的分子对话

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  培养组学突破：纳米孔微生物培养系统结合MALDI-TOF鉴定出结肠息肉患者的新菌种Traorella massiliensis

肠道微生物重塑TME的四大武器

1. 1.

   免疫检查点调控：

   Bifidobacterium通过树突状细胞（DC）激活CD8⁺T细胞，而F. nucleatum的Fap2蛋白直接结合TIGIT抑制NK细胞功能。临床数据显示，抗生素使用会降低PD-1抑制剂疗效，粪便菌群移植（FMT）可逆转耐药。

2. 2.

   代谢物编程：

   • •

     短链脂肪酸：丁酸通过HDAC抑制调控巨噬细胞M2极化

   • •

     吲哚衍生物：Limosilactobacillus reuteri产生的吲哚-3-乙醛通过AhR信号增强CD8⁺T细胞干扰素-γ产生

   • •

     胆汁酸：Clostridium scindens将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，抑制CD8⁺T细胞功能

3. 3.

   菌群迁移的"特洛伊木马"

   肠道微生物可通过三种途径入侵肿瘤：

   • •

     直接穿透：结肠癌中F. nucleatum破坏血管屏障

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     淋巴管偷渡：免疫治疗引发肠炎时，内源菌群通过肠系膜淋巴结转移至黑色素瘤

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     血液快递：口服Akkermansia muciniphila可改变肺癌组织菌群组成

4. 4.

   跨界协同作战

   肠道菌群失调可能导致瘤内微生物生态失衡。例如，Bifidobacterium pseudolongum在瘤内富集后，通过STING信号增强DC细胞交叉呈递，显著提升CD47免疫疗法效果。

微生物组疗法的临床曙光

1. 1.

   精准营养干预：高盐饮食增加Bifidobacterium bifidum和马尿酸水平，增强NK细胞杀伤力

2. 2.

   合成生物学武器：

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     噬菌体递送CRISPR-Cas9精准清除致病菌

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     工程化EcN_ADA菌将免疫抑制性腺苷转化为肌苷

3. 3.

   活菌疗法：

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     FMT移植应答者菌群可克服免疫治疗耐药

   • •

     Lacticaseibacillus rhamnosus GG通过cGAS-STING通路诱导干扰素-β产生

挑战与展望

当前研究面临标准化模型缺失、测序污染等技术瓶颈。未来需开发时空多组学整合平台，建立人源化微生物组小鼠模型，并探索微生物-代谢物-免疫轴的精准调控策略。微生物组疗法与传统治疗手段的协同组合，或将开启癌症精准医疗的新纪元。