IFN-β与ARTS缺陷协同促进雄性小鼠炎症消退期Ly6C+巨噬细胞的超强胞葬作用及其机制研究

本研究揭示了炎症消退过程中，IFN-β和TGF-β通过诱导成熟巨噬细胞"返幼"为Ly6C+F4/80hiCCR2+表型，显著提升CD36依赖的胞葬作用（efferocytosis）。团队发现促凋亡蛋白ARTS缺失或caspase抑制会增强这一过程，并在肝纤维化模型中验证了该表型的病理相关性，为炎症性疾病治疗提供了新靶点。

　　

在炎症消退的复杂过程中，巨噬细胞如何协调胞葬作用（efferocytosis）与表型转换一直是免疫学领域的核心问题。传统观点认为Ly6C⁺单核细胞会不可逆地分化为Ly6C^-巨噬细胞，但Orly Zeituni-Timor等研究者通过雄性小鼠模型发现，成熟巨噬细胞竟能"返老还童"——在IFN-β刺激下重新获得Ly6C⁺表型，并展现出超乎寻常的清除凋亡细胞能力。这项发表在《Communications Biology》的研究，不仅改写了巨噬细胞分化的认知，更为慢性炎症疾病的治疗提供了全新视角。

研究团队综合运用流式细胞术、基因敲除小鼠模型、共聚焦显微镜活细胞成像等技术，结合转录组分析和肝纤维化动物模型，系统解析了巨噬细胞表型转换的调控机制。通过分选腹膜渗出细胞进行体外共培养实验，明确了细胞亚群间的相互作用关系。

IFN-β促进炎症消退期Ly6C⁺巨噬细胞的生成

在zymosan A诱导的小鼠腹膜炎模型中，流式分析显示Ifnb^-/-小鼠Ly6C⁺F4/80^hi巨噬细胞显著减少，而外源性IFN-β处理可使其增加2.5倍（p<0.001）。体外实验证实，25 ng/ml IFN-β处理48小时可使该亚群比例从15%升至40%，同时伴随F4/80表达下调。

消退期巨噬细胞去分化为独特Ly6C⁺F4/80^hi表型

CFSE标记实验揭示，Ly6C⁺表型来源于成熟巨噬细胞而非单核细胞。当与"REST细胞"（非单核细胞组分）共培养时，单核细胞才能分化为Ly6C⁺F4/80^hi表型，且该过程被抗IFN-β抗体抑制（p<0.01），证实微环境细胞因子调控的关键作用。

CCR2和L-选择素表达增强

单核细胞标志物CCR2在浸润腹膜后急剧下降，但在分化为年轻（F4/80^medLy6C^hi）和返幼（F4/80^hiLy6C⁺）巨噬细胞时重新上调。IFN-β处理使CCR2表达倍增，而L-选择素（CD62L）则呈现动态波动，显示表型转换的复杂性。

ARTS抑制返幼单核/巨噬细胞分化

Sept4/ARTS缺陷小鼠显示成熟巨噬细胞减少30%（p<0.01），但Ly6C⁺返幼细胞增加2倍。泛caspase抑制剂Q-VD模拟了该表型，而IFN-β中和抗体可逆转此效应，证实ARTS通过caspase通路和IFN-β调控巨噬细胞命运。

返幼单核/巨噬细胞通过CD36展现超强胞葬能力

共聚焦显微镜显示，IFN-β处理的Ly6C⁺巨噬细胞吞噬凋亡Jurkat细胞的数量是对照组的3倍（p<0.001）。CD36抑制剂SSO可完全阻断胞葬作用，且Ifnb^-/-小鼠CD36⁺巨噬细胞减少50%，证实该受体的核心地位。

这项研究建立了炎症消退期巨噬细胞动态转换的新范式：成熟巨噬细胞可通过IFN-β信号"重编程"为Ly6C⁺超效胞葬表型，而ARTS-caspase轴则起刹车作用。在肝纤维化模型中的验证提示，该机制可能普遍存在于组织修复过程。研究者特别指出，人类肝脏单细胞图谱中存在相似CCR2⁺CD36⁺细胞群，且与纤维化程度正相关，为转化医学研究奠定了理论基础。该发现不仅深化了对炎症消退机制的认知，更为设计靶向巨噬细胞表型转换的治疗策略提供了精确调控节点。